本文關鍵詞：鹽酸魯拉西酮的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia)是一種常見的精神疾病,據(jù)世衛(wèi)組織估計,全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8~8.4‰,美國研究顯示該病終生患病率達13‰,據(jù)2002年我國衛(wèi)生部的通報,我國精神分裂癥患病率達6.2‰,該病病因復雜,到目前為止仍未完全闡明其原因。經(jīng)調(diào)查青壯年多患此病,通常表現(xiàn)為思維、情感、感知、意志行為等多方面的障礙,精神活動與內(nèi)心體驗和周圍環(huán)境不協(xié)調(diào),脫離現(xiàn)實。一般存在無意識障礙和明顯的智能障礙,可有注意、工作記憶、抽象思維和信息整合等方面認知功能損害,病程多遷延,反復發(fā)作,部分患者發(fā)生精神活動衰退和不同程度社會功能缺損[1-2]。藥物治療仍然是目前首選的治療措施,鹽酸魯拉西酮與安慰劑相比,對于精神分裂癥患者有明顯療效。鹽酸魯拉西酮在治療精神分裂癥方面不存在性別、年齡、人種的差異,且治療效果顯著。而對于雙相情感障礙,鹽酸魯拉西酮組單藥治療時,與安慰劑相比具有顯著差異性;作為鋰或丙戊酸鈉的輔助藥物治療雙相情感障礙時,雖然數(shù)據(jù)未進行統(tǒng)計分析,但相關報道已證明其有效性,鹽酸魯拉西酮受到臨床的青睞,本品的開發(fā)具有廣闊的前景[3]。鹽酸魯拉西酮是新的分子實體,是由日本住友制藥公司開發(fā)的一種非典型抗精神病藥物,已于2010年10月在美國上市銷售[4]。日本住友制藥有限公司最先以消旋1,2-雙(甲磺酰基氧基甲基)環(huán)己烷(消旋體)、(3a R,4S,7R,7a S)-7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑為主要原料,經(jīng)過三步親核取代反應得到消旋的魯拉西酮,然后進行手性拆分得到光學純的魯拉西酮[5]�；谌毡咀∮阎扑幱邢薰居嘘P手性合成和拆分的研究,2011年天津藥物研究院申請的專利CN102731512A[6]報道了魯拉西酮中間體及魯拉西酮的制備方法,同時印度蘭伯西實驗室有限公司(Ranbaxy Laboratories Limited)2012年也申請了相關的專利WO2012107890A2[7],但都在魯拉西酮階段進行手性拆分,得到光學純的魯拉西酮。2001年日本住友制藥有限公司在1,2-環(huán)己烷二甲醇階段進行手性拆分,得到(1R,2R)-環(huán)己烷二甲醇,避免了手性拆分收率低,溶劑消耗大等缺點。用化學拆分的方法獲得光學純的魯拉西酮有很多缺點,正如專利US5532372所述,最高收率僅達到50%,收率較低;拆分試劑消耗大,成本較高。因此以手性(1R,2R)-環(huán)己烷二甲醇為起始原料合成鹽酸魯拉西酮,是一條簡易可行的合成路線。本論文采用光學純度的(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲醇為起始原料,按照自行設計的合成路線,進行鹽酸魯拉西酮的合成。目的:采用手性原料合成鹽酸魯拉西酮,有效控制光學異構體的含量,優(yōu)化合成工藝,得到高純度的鹽酸魯拉西酮,利用熔點,紅外,質(zhì)譜,核磁,單晶衍射手段對鹽酸魯拉西酮結構進行確認。方法:魯拉西酮可以分割成片段1,片段2和片段3。片段1可以由(3a R,4S,7R,7a S)-7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮得到;片段2可以由1,2-環(huán)己烷二甲醇的衍生物引入到魯拉西酮中;片段3是雜環(huán)物3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑。通過化學反應把片段1、2和3組合起來,得到魯拉西酮,與鹽酸成鹽得到鹽酸魯拉西酮。采取的技術路線:光學純的(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲醇(SM1)經(jīng)由甲基磺酰氯進行磺酰化反應得到(1R,2R)-1,2-雙(甲磺�；趸谆�)環(huán)己烷(INT1)。INT1與3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑(SM2)可以發(fā)生兩次親核取代反應,得到(3a R,7a R)-4'-(1,2-苯并異噻唑-3-基)八氫螺[2H-異吲哚-2,1'-哌嗪]甲磺酸鹽(INT1)。再與(3a R,4SR,7a S)-7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(SM3)反應得到魯拉西酮,最后與鹽酸成鹽得到鹽酸魯拉西酮。結果:1熔點:265℃~275℃2紅外吸收光譜(IR),IR cm-1:3064.99,1562.39,1504.53,777.34,740.69,證明了分子中有苯環(huán)存在。IR cm-1:2258.72,證明了分子以鹽酸鹽存在。3高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)M+H峰:493.26318,與鹽酸魯拉西酮分子量吻合。4核磁共振氫譜(1H-NMR)中有16組峰,與鹽酸魯拉西酮結構中36個質(zhì)子相對應;核磁共振碳譜(13C-NMR)證明了鹽酸魯拉西酮分子中的28個碳原子,其中仲碳15個,叔碳8個,季碳5個,每個碳原子的歸屬與鹽酸魯拉西酮分子中各個碳相吻合。5單晶X-衍射圖譜證明鹽酸魯拉西酮的分子中含有6個手性中心,確證了其絕對構型,同時證明了魯拉西酮分子與HCl按1:1摩爾比成鹽。結論:優(yōu)化出最佳合成工藝,制備出了高純度的鹽酸魯拉西酮,通過熔點,紅外,質(zhì)譜,核磁,單晶衍射手段確認了鹽酸魯拉西酮結構。
【關鍵詞】：魯拉西酮 合成工藝 結構確證 抗精神病 光學純度
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• ABSTRACT7-11
• 前言11
• 材料與方法11-15
• 結果15-20
• 附圖20-25
• 附表25-31
• 討論31-32
• 結論32
• 參考文獻32-33
• 綜述 鹽酸魯拉西酮的研究進展33-41
• 參考文獻40-41
• 致謝41-42
• 個人簡歷42

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  本文關鍵詞：鹽酸魯拉西酮的合成研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：286903