本文關(guān)鍵詞：白僵菌素的處方前初步藥學研究及酮康唑—白僵菌素復方片劑的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：真菌感染性疾病是臨床上一種常見的疾病,根據(jù)真菌入侵組織深淺不同,可分為淺表真菌感染和深部真菌感染,其中深部真菌感染對人體的危害大、病死率高。酮康唑作為一種廣譜咪唑類抗真菌藥,在臨床上有廣泛的臨床應用。但是酮康唑在口服給藥時具有較多的不良反應,肝毒性尤甚。近年,有研究發(fā)現(xiàn),白僵菌素與酮康唑聯(lián)用對治療深部真菌感染疾病具有協(xié)同作用,不僅可以提高酮康唑治療深部真菌感染的療效,而且可以降低由于大劑量使用酮康唑而引起的肝毒性。基于以上研究基礎,酮康唑-白僵菌素復方藥物有望作為我國I類新藥進行開發(fā),本課題對酮康唑-白僵菌素復方藥物進行了臨床前的初步藥學研究,研究內(nèi)容分為兩大部分：(1)白僵菌素的處方前研究,包括：結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)、方法學開發(fā)和驗證、初步穩(wěn)定性評價、初步質(zhì)量標準研究；(2)酮康唑-白僵菌素復方片劑研究,包括：藥物-輔料配伍研究、處方篩選、制備工藝、方法學開發(fā)和驗證、初步穩(wěn)定性評價、初步質(zhì)量標準研究。通過紅外光譜、質(zhì)譜、氫譜、碳譜對原料藥的結(jié)構(gòu)進行確證；研究了白僵菌素的外觀、熔點、晶型、溶解度、油水分配系數(shù)及引濕性,結(jié)果表明,略有引濕性,熔點為147～149℃,在水中幾乎不溶,使用正辛醇和水測定白僵菌素的油水分配系數(shù),白僵菌素幾乎全部在正辛醇層分配,表明白僵菌素有較強的親脂性。建立了用于白僵菌素原料藥穩(wěn)定性研究的HPLC分析方法,方法學驗證結(jié)果表明,方法穩(wěn)定、可靠,可以用于白僵菌素原料藥的穩(wěn)定性研究。另外,強制降解試驗結(jié)果表明,白僵菌素在堿性條件下不穩(wěn)定。對白僵菌素原料藥的純度、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬及殘留溶劑進行了研究。建立了頂空氣相色譜法測定白僵菌素原料藥中的殘留溶劑,對色譜柱進行了選擇,對頂空平衡時間及平衡溫度進行了優(yōu)化,方法學驗證結(jié)果表明,所建立的頂空氣相色譜法能夠用于白僵菌素原料藥中殘留溶劑的測定。對白僵菌素原料藥的穩(wěn)定性進行了研究,包括影響因素試驗和加速試驗。結(jié)果表明,高溫和強光照射對白僵菌素的穩(wěn)定性無明顯影響,高濕試驗結(jié)果表明,白僵菌素原料藥略有引濕性,應在干燥條件下保存。加速試驗表明,白僵菌素原料藥在40℃/75%RH條件下保存三個月內(nèi),外觀性狀、含量及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化。在對白僵菌素原料藥質(zhì)量研究的基礎上,制訂了白僵菌素原料藥的初步質(zhì)量標準。包括：性狀、鑒別、含量測定、有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬。在白僵菌素初步藥學研究的基礎上,開發(fā)了酮康唑-白僵菌素的復方片劑。建立了用于酮康唑-白僵菌素復方片劑穩(wěn)定性研究的方法學,方法學驗證結(jié)果表明,所建立的HPLC分析方法穩(wěn)定、可靠,可以用于酮康唑-白僵菌素復方片劑的穩(wěn)定性研究。酮康唑和白僵菌素的混合樣品的強制降解試驗結(jié)果表明,混合樣品在酸性、堿性、氧化和光照條件下不穩(wěn)定。建立了用于酮康唑-白僵菌素片劑含量測定的方法學,方法學驗證結(jié)果表明,所建立的的HPLC方法學穩(wěn)定、可靠,可以用于酮康唑-白僵菌素復方片劑的含量測定。對用于酮康唑-白僵菌素片劑溶出度測定的溶出介質(zhì)進行了篩選,最終選用含有0.5%SDS的水溶液作為溶出介質(zhì)。建立了用于酮康唑-白僵菌素片劑溶出度測定的HPLC方法學,方法學驗證結(jié)果表明,所建立的方法能夠用于酮康唑-白僵菌素復方片劑溶出度的分析測定。經(jīng)檢索“美國國家醫(yī)學圖書館”,了解到強生公司已經(jīng)上市酮康唑片劑所用輔料為：微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉、聚維酮和硬脂酸鎂,在此文獻基礎上,通過試驗,對處方進行了優(yōu)化,并確定了最終的制備工藝。對酮康唑-白僵菌素復方片劑的穩(wěn)定性進行了初步的研究,結(jié)果表明,室溫放置一年后所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物均為酮康唑相關(guān)降解產(chǎn)物,提示在后續(xù)研究中應對復方片劑中酮康唑的降解產(chǎn)物進行重點考察。制訂了酮康唑-白僵菌素復方片劑的初步質(zhì)量標準,包括：性狀、鑒別、含量測定、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度和脆碎度。
【關(guān)鍵詞】：白僵菌素 酮康唑 處方前藥學研究 復方片劑 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究 溶出度 殘留溶劑 高效液相色譜法 頂空氣相色譜法
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R927
【目錄】：

• 中文摘要12-15
• ABSTRACT15-19
• 符號說明19-20
• 第一章 緒論20-28
• 1. 真菌病及抗真菌藥研究現(xiàn)狀20-22
• 2. 酮康唑的研究概況22-23
• 3. 白僵菌素的研究概況23-24
• 4. 臨床前藥學研究內(nèi)容24-27
• 5. 課題計劃27-28
• 第二章 白僵菌素的處方藥學研究28-58
• 1. 實驗材料28
• 1.1 藥品與試劑28
• 1.2 儀器28
• 2. 分析方法學28-37
• 2.1 白僵菌素原料藥穩(wěn)定性研究分析方法學29-37
• 2.1.1 色譜條件29
• 2.1.2 溶液配制29
• 2.1.3 方法學驗證29-36
• 2.1.4 討論36-37
• 3. 結(jié)構(gòu)確證37-40
• 3.1 IR37-38
• 3.2 MS38
• 3.3 ~1H-NMR38-39
• 3.4 ~(13)C-NMR39-40
• 4. 理化性質(zhì)40-41
• 4.1 外觀40
• 4.2 熔點40
• 4.3 晶型40
• 4.4 溶解度40-41
• 4.5 油水分配系數(shù)41
• 4.6 引濕性41
• 5. 質(zhì)量研究41-52
• 5.1 純度42
• 5.2 干燥失重42
• 5.3 熾灼殘渣42-43
• 5.4 重金屬檢查43
• 5.5 白僵菌素殘留溶劑測定43-52
• 5.5.1 色譜條件44
• 5.5.2 溶液制備44
• 5.5.3 方法學驗證44-49
• 5.5.4 樣品測定49-50
• 5.5.5 討論50-52
• 6. 穩(wěn)定性研究52-54
• 6.1 影響因素試驗52-53
• 6.1.1 高溫試驗52
• 6.1.2 高濕試驗52-53
• 6.1.3 強光照射試驗53
• 6.2 加速試驗53-54
• 7. 原料藥初步質(zhì)量標準54-56
• 8. 小結(jié)56-58
• 第三章 酮康唑-白僵菌素復方片劑的研究58-98
• 1. 實驗材料58
• 1.1 藥品與試劑58
• 1.2 儀器58
• 2. 分析方法學58-84
• 2.1 酮康唑-白僵菌素片劑穩(wěn)定性研究方法學59-70
• 2.1.1 色譜條件59
• 2.1.2 溶液配制59
• 2.1.3 方法學驗證59-68
• 2.1.4 討論68-70
• 2.2 酮康唑-白僵菌素含量測定方法學70-77
• 2.2.1 色譜條件70
• 2.2.2 溶液配制70-71
• 2.2.3 方法學驗證71-77
• 2.2.4 討論77
• 2.3 酮康唑-白僵菌素復方片劑溶出度測定方法學77-84
• 2.3.1 色譜條件77-78
• 2.3.2 溶出條件78
• 2.3.3 溶液配制78
• 2.3.4 方法學驗證78-83
• 2.3.5 討論83-84
• 3. 處方篩選84-88
• 3.1 輔料選擇84
• 3.2 制備工藝84-86
• 3.3 制劑配方研究86-88
• 3.3.1 粘合劑用量篩選86
• 3.3.2 潤滑劑用量篩選86-87
• 3.3.3 稀釋劑用量篩選87-88
• 4 制劑的初步質(zhì)量研究88-90
• 4.1 溶出度88
• 4.2 含量均勻度88-90
• 4.3 硬度90
• 4.4 脆碎度90
• 5. 制劑初步穩(wěn)定性研究90-94
• 5.1 外觀性狀變化情況90-91
• 5.2 溶出度變化情況91-92
• 5.3 含量變化情況92-93
• 5.4 雜質(zhì)變化情況93-94
• 6. 片劑初步質(zhì)量標準94-97
• 7. 小結(jié)97-98
• 全文總結(jié)98-100
• 本文的不足100-101
• 參考文獻101-106
• 致謝106-107
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的學術(shù)論文107-108
• 附件108

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  本文關(guān)鍵詞：白僵菌素的處方前初步藥學研究及酮康唑—白僵菌素復方片劑的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：286022