本文關(guān)鍵詞：阿司匹林—埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸膠囊劑的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近年來心腦血管疾病發(fā)病率逐年攀升,因高致死率和致殘率而備受矚目,給廣大患者特別是老年患者帶來了極大的恐懼和擔憂。誘發(fā)心腦血管疾病的主要因素就是血栓,血栓是一種影響全身機能的疾病,分為動脈、靜脈和微血管血栓。常用于抗血栓藥物有抗血小板藥、抗凝血藥和溶栓藥,其中抑制血小板聚集的藥物是臨床上預(yù)防和治療血栓的常用藥物,這類藥物中阿司匹林應(yīng)用較早,屬于經(jīng)典老藥,以其低廉的價格和較好的療效而受到廣大患者的青睞,指南推薦低劑量阿司匹林作為心血管疾病預(yù)防的一線用藥。阿司匹林在應(yīng)用過程中常見的副作用是對胃腸道的刺激,長期應(yīng)用易造成胃潰瘍和胃出血,因此,臨床上經(jīng)常采用聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑類藥物抑制胃酸分泌,避免阿司匹林帶來的副作用。但是,分別使用兩種單方藥物聯(lián)合應(yīng)用治療該疾病時,患者容易出現(xiàn)漏服或缺服現(xiàn)象,用藥順應(yīng)性較差。因此本課題設(shè)計了阿司匹林和新一代質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑組成復(fù)方制劑,提高患者的順應(yīng)性,為臨床用藥提供更多的選擇。本課題首先建立了阿司匹林、埃索美拉唑鎂單方腸溶微丸及阿司匹林和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸的含量及釋放度測定方法；其次采用兩種設(shè)計方案制備阿司匹林和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸膠囊劑,并對處方及工藝進行了系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化；最后通過動物實驗,對兩種方案研制的復(fù)方腸溶微丸膠囊劑體內(nèi)釋藥行為進行了研究,通過體內(nèi)外釋藥性評價復(fù)方微丸膠囊劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性。1.復(fù)方腸溶微丸膠囊劑含量及釋放度測定方法的建立采用紫外分光光度法分別測定單方阿司匹林腸溶微丸、埃索美拉唑鎂腸溶微丸的含量及釋放度；采用高效液相色譜法測定復(fù)方腸溶微丸膠囊劑的含量及釋放度。通過專屬性、線性和范圍、精密度、準確度等試驗對紫外分光光度法和高效液相色譜法進行了方法學(xué)考察。結(jié)果表明,分別以蒸餾水和pH6.8 PBS為介質(zhì),阿司匹林的線性關(guān)系良好、精密度和準確度高,輔料不干擾主藥測定；以pH11.0PBS為介質(zhì),埃索美拉唑鎂的線性關(guān)系良好、精密度高、準確度高,輔料不干擾測定。結(jié)果證明,所建立的紫外分光光度法分別測定阿司匹林腸溶微丸和埃索美拉唑鎂腸溶微丸的含量和釋放度方法可行；所建立的高效液相色譜法同時測定復(fù)方腸溶微丸膠囊劑中阿司匹林和埃索美拉唑鎂兩種藥物的含量,分離度好,輔料不干擾測定,在pH6.8和pH11.0 PBS兩種介質(zhì)中線性關(guān)系良好,精密度高,準確度高,符合復(fù)方腸溶微丸膠囊劑含量及釋放度的測定要求。2.復(fù)方腸溶微丸膠囊劑的制備及質(zhì)量標準研究本課題設(shè)計了兩種方案制備復(fù)方腸溶微丸膠囊劑,第一種方案是將阿司匹林和埃索美拉唑鎂兩種藥物分別制成腸溶微丸后灌裝膠囊；第二種方案是采用層層包衣工藝,將阿司匹林和埃索美拉唑鎂兩種藥物共載于同一微丸中再灌裝膠囊。2.1第一種方案首先,通過擠出-滾圓法制備阿司匹林含藥丸芯；其次,通過離心造粒法制備空白丸芯,再采用流化床包衣上藥法制備埃索美拉唑鎂含藥微丸；最后,采用流化床包衣法,將兩種含藥微丸分別外包腸溶層制得腸溶微丸,通過含量測定確定裝量,將其灌裝于膠囊中即得復(fù)方腸溶微丸膠囊劑。采用擠出滾圓法制備阿司匹林含藥丸芯,以圓整度、收率和溶出度為評價指標,對丸芯中填充劑、粘合劑和穩(wěn)定劑的種類與用量等處方因素；篩板孔徑、擠出速度、滾圓速度和滾圓時間等工藝因素進行了篩選與優(yōu)化,通過重現(xiàn)性試驗證明處方組成的合理性和制備工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,確定的最優(yōu)處方為：阿司匹林：微晶纖維素：低取代羥丙基纖維素：酒石酸比例為50：50：3：3；最佳制備工藝為：篩板孔徑為0.5mm,擠出速度為12Hz,滾圓速度為20Hz,滾圓時間為3min；按最優(yōu)處方和工藝制備三批微丸,圓整度為0.96±0.01(短徑/長徑),收率為(96.4±0.66)%,45min溶出度為(85.6±1.1)%,處方和工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性好。采用離心造粒法制備微晶纖維素空白丸芯,以圓整度和收率做考察指標,對噴液速度、鼓風流量和轉(zhuǎn)盤速度等工藝因素進行了篩選與優(yōu)化,通過重現(xiàn)性試驗證明制備工藝的穩(wěn)定性。采用流化床包衣技術(shù)在空白丸芯外包埃索美拉唑鎂藥物層和隔離層,以收率和含量均勻度做考察指標,對含藥層包衣液中粘合劑的濃度、藥物濃度等處方因素和噴液壓力、噴液速度、風機頻率等工藝因素進行了篩選與優(yōu)化；以收率做評價指標,對隔離層包衣液中聚合物的濃度、抗粘劑和增塑劑的種類與用量等處方因素和流化床包衣工藝因素進行了篩選與優(yōu)化。結(jié)果表明,微晶纖維素空白丸芯以最佳工藝：噴液速度15rpm,鼓風流量15Hz,底盤轉(zhuǎn)速450rpm,制備三批,收率為81.5±0.78%,圓整度為0.91±0.02；空白丸芯包裹含藥層以處方：埃索美拉唑鎂7.5%,HPMC E53%,NaHCO35%和工藝：噴液壓力0.15MPa,噴液速度1.5-2.0rpm,風機頻率35Hz,進行包衣,收率大于90%,含量均勻度RSD2.0%；隔離層包衣液以處方：HPMC E57.5%,單硬脂酸甘油脂10%,檸檬酸三乙酯20%和工藝：噴液壓力0.15MPa,噴液速度1.2rpm,風機頻率35Hz,進行包衣,收率大于90%。因此,所制備的埃索美拉唑鎂含藥微丸,處方組成合理,工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性好。采用流化床包衣技術(shù)分別對兩種藥物微丸外包腸溶層,以商品化的尤特奇L30D-55水分散體做包衣材料,包衣液處方中添加5%單硬脂酸甘油脂和10%檸檬酸三乙酯。以收率和體外釋放度作評價指標,對包衣工藝和腸溶層的厚度進行考察。結(jié)果表明,確定的包衣工藝為噴液速度2.0rpm、噴液壓力為0.12MPa和風機頻率35-40Hz,對阿司匹林含藥丸芯外包增重30%的腸溶層,對埃索美拉唑鎂含藥微丸外包增重40%的腸溶層,能使藥物定位于腸道釋放,分別制備三批阿司匹林腸溶微丸和埃索美拉唑鎂腸溶微丸收率分別為95.5±0.8%和90.6±1.66%,工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性好。分別測定阿司匹林腸溶微丸和埃索美拉唑鎂腸溶微丸的含量,按預(yù)定劑量(每粒膠囊中含阿司匹林81mg,埃索美拉唑鎂20mg)灌裝于1號膠囊中,即得復(fù)方腸溶微丸膠囊劑(第一設(shè)計方案)。體外釋放試驗結(jié)果表明,腸溶微丸耐酸度好,在酸中藥物累積釋放百分率均小于5%,在pH6.8 PBS中阿司匹林45min內(nèi)累積釋放百分率為(72.8±2.6)%,埃索美拉唑鎂30min內(nèi)累積釋放百分率為(89.8±4.6)%,均符合藥典規(guī)定的要求,三批膠囊劑不同批次間釋放曲線相似因子f2均大于70,處方和工藝重現(xiàn)性好。2.2第二種方案首先,通過擠出-滾圓法制備阿司匹林含藥丸芯；然后,采用流化床包衣法,在阿司匹林含藥丸芯外包隔離層Ⅰ；再包埃索美拉唑鎂藥物層；再包隔離層Ⅱ,最后包腸溶層。通過層層包衣工藝將阿司匹林和埃索美拉唑鎂共載于同一微丸中,通過含量測定確定裝量,灌裝于膠囊中即得復(fù)方微丸膠囊劑。固定阿司匹林含藥丸芯的處方和工藝,以體外釋放度作評價指標,首先對隔離層Ⅰ、埃索美拉唑鎂藥物層、隔離層Ⅱ及腸溶層的處方和工藝進行篩選與優(yōu)化；然后以最佳處方工藝進行重現(xiàn)性試驗；最后采用相似因子f2計算批間釋藥曲線的相似度,考察處方和工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,隔離層Ⅰ的主要成分是丙烯酸樹脂和HPMC,其中丙烯酸樹脂層增重40%,HPMC層增重10%；埃索美拉唑鎂藥物層由7.5%埃索美拉唑鎂、3%HPMC E5和5%NaHCO3組成；隔離層Ⅱ主要成分是HPMC,其增重為10%；最外層為腸溶層,主要成分是丙烯酸樹脂,增重為40%。隔離層Ⅰ和隔離層Ⅱ能充分隔離,保證兩種藥物的穩(wěn)定性；最外層腸溶層增重40%,能使藥物定位于腸道釋放。以最佳處方和工藝重現(xiàn)三批所制得復(fù)方腸溶微丸膠囊劑在0.1mol/L鹽酸溶液中2h阿司匹林和埃索美拉唑鎂的累積釋放百分率均小于10%；在pH6.8 PBS中15min阿司匹林和埃索美拉唑鎂的累積釋放百分率分別為(5.9±1.1)%和(78.5±1.4)%,60min累積釋放百分率分別為(77.4±3.3)%,和(83.5±1.9)%,且批間釋藥曲線相似因子f2均大于50,處方和工藝重現(xiàn)性好。隔離層Ⅰ中采用了腸溶材料丙烯酸樹脂,目的是既能充分隔離兩種藥物,避免相互接觸而降解,又能通過包衣膜控制藥物釋藥行為。這種設(shè)計形式的復(fù)方腸溶微丸膠囊劑中阿司匹林和埃索美拉唑鎂存在短暫的釋藥時滯,埃索美拉唑鎂優(yōu)先快速釋放,抑制胃酸分泌,拮抗阿司匹林胃腸道副作用,然后阿司匹林大量釋放,發(fā)揮抗血栓的作用,釋藥機制更先進、更合理,能更好的發(fā)揮復(fù)方制劑協(xié)同作用的優(yōu)勢。3.兩種方案研制的復(fù)方腸溶微丸膠囊劑的體內(nèi)藥動學(xué)的研究首先通過標準曲線的建立、專屬性試驗、精密度試驗和回收率試驗,建立了高效液相色譜法測定血漿樣品中兩種藥物濃度的方法。然后選擇大鼠作為實驗動物,分別口服給藥后在0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,5,6,8,10,12,24h于大鼠頸靜脈竇取血,樣品處理后進行血藥濃度的測定,分別繪制阿司匹林代謝物水楊酸和埃索美拉唑鎂的血藥濃度隨時間的變化曲線。最后通過DAS2.0處理數(shù)據(jù),計算主要藥動學(xué)參數(shù),對兩種形式的復(fù)方腸溶微丸膠囊劑的體內(nèi)釋藥行為進行比較。結(jié)果表明,所建方法線性相關(guān)性良好、專屬性強、樣品測定的精密度高、準確度高,能用于血漿中藥物濃度的測定；兩種方案制備的復(fù)方膠囊劑給藥后埃索美拉唑鎂的血藥濃度達峰時間基本相同,而以第二種方案制備的復(fù)方腸溶微丸膠囊劑給藥后水楊酸的血藥濃度達峰時間比第一種方案的慢一小時。因此可以得出,第二種方案設(shè)計的復(fù)方腸溶微丸膠囊中阿司匹林在體內(nèi)釋藥較慢,更有利于埃索美拉唑鎂優(yōu)先釋放抑制胃酸分泌,與體外釋藥差別一致,這種方案制備的復(fù)方腸溶微丸膠囊劑通過控制隔離層Ⅰ和腸溶層的材料和厚度,能夠有效的控制藥物的釋放行為,能更好的發(fā)揮復(fù)方制劑的配伍優(yōu)勢。綜上所述,本課題采用兩種方案制備復(fù)方腸溶微丸膠囊劑,將阿司匹林與埃索美拉唑鎂聯(lián)用,既能充分發(fā)揮阿司匹林抗血栓的臨床應(yīng)用,又能避免其胃腸道的副作用,為臨床用藥增加了新選擇,能提高患者順應(yīng)性；制備工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性好,均能滿足兩種藥物的釋藥要求,其中采用第二種方案制備的復(fù)方腸溶微丸膠囊劑,將兩種藥物共載于同一微丸中,既避免了兩種藥物微丸灌裝膠囊的復(fù)雜灌裝工序,又通過適當?shù)目蒯屇げ牧?控制兩種藥物的釋藥時滯,更好的發(fā)揮了復(fù)方制劑的優(yōu)勢。相信在目前國內(nèi)外比較精良的包衣設(shè)備和成熟的包衣技術(shù)的條件下,本課題具有一定的開發(fā)應(yīng)用前景,為臨床用藥和復(fù)方制劑的開發(fā)提供了新選擇、新思路。
【關(guān)鍵詞】：阿司匹林 埃索美拉唑鎂 復(fù)方制劑 腸溶微丸 層層包衣
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要10-15
• Abstract15-21
• 符號說明21-22
• 前言22-31
• 第一部分 復(fù)方腸溶微丸膠囊劑含量及釋放度測定方法的建立31-48
• 1. 實驗儀器與材料31-32
• 1.1 實驗儀器31
• 1.2 實驗材料31-32
• 2. 實驗方法與結(jié)果32-46
• 2.1 阿司匹林腸溶微丸含量及釋放度測定方法的建立32-35
• 2.1.1 檢測波長的確定32
• 2.1.2 標準曲線的建立32-33
• 2.1.3 精密度試驗33-34
• 2.1.4 回收率試驗34-35
• 2.2 埃索美拉唑鎂腸溶微丸含量及釋放度測定方法的建立35-38
• 2.2.1 檢測波長的確定35-36
• 2.2.2 標準曲線的建立36
• 2.2.3 精密度試驗36-37
• 2.2.4 回收率試驗37-38
• 2.3 復(fù)方腸溶微丸膠囊劑含量及釋放度測定方法的建立38-46
• 2.3.1 色譜條件38
• 2.3.2 專屬性試驗38-39
• 2.3.3 標準曲線的建立39-41
• 2.3.4 精密度試驗41-42
• 2.3.5 重復(fù)性試驗42-43
• 2.3.6 回收率試驗43-46
• 3. 討論46-47
• 4. 小結(jié)47-48
• 第二部分 復(fù)方腸溶微丸膠囊劑的制備及質(zhì)量標準研究48-77
• 1. 實驗儀器與材料48-49
• 1.1 實驗儀器48-49
• 1.2 實驗材料49
• 2. 實驗方法與結(jié)果49-73
• 2.1 第一種方案制備復(fù)方腸溶微丸膠囊劑49-68
• 2.1.1 阿司匹林含藥丸芯的制備49-55
• 2.1.1.1 丸芯制備方法的選擇49-51
• 2.1.1.2 微丸質(zhì)量的考察方法51-52
• 2.1.1.3 處方單因素考察52-54
• 2.1.1.4 工藝單因素考察54-55
• 2.1.1.5 重現(xiàn)性試驗55
• 2.1.2 埃索美拉唑含藥微丸的制備55-61
• 2.1.2.1 微晶纖維素空白丸芯的制備55-57
• 2.1.2.2 含藥微丸的制備方法57
• 2.1.2.3 含藥微丸含量測定方法57-58
• 2.1.2.4 含藥微丸處方單因素考察58-60
• 2.1.2.5 含藥微丸工藝優(yōu)化60-61
• 2.1.3 腸溶微丸的制備61-65
• 2.1.3.1 腸溶衣膜的制備方法61-62
• 2.1.3.2 腸溶微丸含量測定方法62
• 2.1.3.3 腸溶微丸耐酸度測定方法62
• 2.1.3.4 腸溶微丸釋放度測定方法62-63
• 2.1.3.5 腸溶包衣工藝參數(shù)的考察63-64
• 2.1.3.6 腸溶衣層厚度的考察64-65
• 2.1.4 第一種方案制備復(fù)方腸溶微丸膠囊劑65-68
• 2.2 第二種方案制備復(fù)方腸溶微丸膠囊劑68-73
• 2.2.1 復(fù)方腸溶微丸含量測定68-69
• 2.2.2 復(fù)方微丸釋放度測定69
• 2.2.3 復(fù)方微丸隔離層Ⅰ的制備69-71
• 2.2.4 腸溶內(nèi)層和外層包衣增重的考察71-72
• 2.2.5 第二種方案制備復(fù)方腸溶微丸膠囊劑72-73
• 3. 討論73-76
• 4. 小結(jié)76-77
• 第三部分 復(fù)方腸溶微丸膠囊劑大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)的研究77-89
• 1. 實驗儀器與材料77-78
• 1.1 實驗儀器77
• 1.2 實驗材料77-78
• 2. 實驗方法與結(jié)果78-87
• 2.1 體內(nèi)分析方法的建立78-84
• 2.1.1 色譜條件78
• 2.1.2 血漿樣品的處理與測定78
• 2.1.3 專屬性試驗78-79
• 2.1.4 血漿中標準曲線的建立79-80
• 2.1.5 樣品穩(wěn)定性試驗80-81
• 2.1.6 回收率試驗81-84
• 2.1.6.1 方法回收率81-82
• 2.1.6.2 提取回收率82-84
• 2.2 動物試驗方案設(shè)計84
• 2.3 血藥濃度的測定84-86
• 2.4 體內(nèi)藥物動力學(xué)參數(shù)的計算與分析86-87
• 3. 討論87-88
• 4. 小結(jié)88-89
• 總結(jié)與展望89-93
• 參考文獻93-96
• 致謝96-97
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文97-98
• 附件98

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本文編號：276583