本文關鍵詞：黃酮類CDKs抑制劑的設計與合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：CDKs (cyclin-dependent-kinases)中文名為細胞周期蛋白依賴性激酶,其與細胞周期蛋白(cyclins)等其他分子共同調控細胞周期。大量科學研究表明,CDKs的活性或含量異常與癌癥的形成有著直接或間接的關系,CDKs抑制劑的研究也成為新一類抗癌藥物研究的熱點。Flavopiridol作為第一個進入臨床研究的CDKs抑制劑藥物在體外活性測試中表現(xiàn)出了出色的抑制活性,由此黃酮類化合物對于CDKs抑制作用引起了廣泛關注。本文研究工作主要分為兩個部分：一是目標分子的設計,二是目標分子的合成。在分子設計方面,利用計算機模擬輔助,經過SAR分析,最終完成了目標分子的設計。主要完成了以下工作：1.利用計算機模擬確定分子與蛋白的結合方式,找到了兩個關鍵的氨基酸殘基Asp.86和Asp.145;2.對9種天然化合物,以及先導化合物進行進行SAR分析,得到以下三種方法增加分子抑制活性：一是在A環(huán)上增加羥基或氨基等親水性基團的個數(shù),或者調整基團位置；二是在C環(huán)上不同位置添加羥基或者氨基等親水性基團;三是在C-8位添加亞甲基胺的結構；3.設計了三個系列化合物作為目標化合物。在目標分子的合成工作方面,主要解決了以下問題：1.設計了兩種目標化合物合成路線：一是以天然黃酮——黃芩素為原料的合成路線,二是從頭合成路線；2.通過比對和試驗最終確定使用從頭合成路線來合成目標化合物;3.成功合成3個系列的17種全新的化合物。
【關鍵詞】：CDKs抑制劑 黃酮 分子設計 計算機模擬 路線設計 合成
【學位授予單位】：北京化工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-17
• 第一章 緒論17-33
• 1.1 細胞周期及其調控機制17-21
• 1.1.1 細胞周期蛋白依賴性激酶概述17-19
• 1.1.2 細胞周期調控機制19-20
• 1.1.3 與細胞周期相關疾病的病理藥理歸因20-21
• 1.2 細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑及其研究進展21-28
• 1.2.1 CDKs抑制劑概述21
• 1.2.2 進入臨床研究的CDKs抑制劑藥物21-23
• 1.2.3 新型CDKs抑制劑的研究進展23-28
• 1.3 黃酮類化合物與細胞周期蛋白激酶抑制劑28-31
• 1.3.1 黃酮類化合物概述28-29
• 1.3.2 flavopiridol與黃酮類CDKs抑制劑的作用機理與靶點歸因29-30
• 1.3.3 黃酮類CDKs抑制劑的優(yōu)勢30-31
• 1.4 課題研究的目的意義及創(chuàng)新點31-33
• 第二章 目標分子的設計33-43
• 2.1 分子與CDK對接方式的計算機模擬33-34
• 2.2 已有黃酮類化合物的活性測定以及SAR分析34-41
• 2.2.1 已有黃酮類化合物的活性測定34-38
• 2.2.2 已有黃酮類化合物的SAR分析38-41
• 2.3 目標化合物的確定41-43
• 第三章 目標分子的合成43-73
• 3.1 目標分子合成路線——以黃芩素為原料的路線43-45
• 3.1.1 路線一43-44
• 3.1.2 路線二44-45
• 3.2 目標分子合成路線——從頭合成路線45-53
• 3.2.1 逆合成分析45-46
• 3.2.2 中間體Ⅰ的合成路線一46
• 3.2.3 中間體Ⅰ的合成路線二46-47
• 3.2.4 中間體Ⅰ的合成路線的比較47-48
• 3.2.5 3,4,5-三甲氧基苯酚的合成路線一48-49
• 3.2.6 3,4,5-三甲氧基苯酚合成路線二49-50
• 3.2.7 3,4,5-三甲氧基苯酚合成路線比較50
• 3.2.8 中間體Ⅱ的選擇50-52
• 3.2.9 中間體Ⅱ的確定52
• 3.2.10 從頭合成路線的確定52-53
• 3.3 實驗結果與討論53-73
• 3.3.1 化合物d-2a的合成53-54
• 3.3.2 不同羥基保護基團對Mannich反應的影響54-59
• 3.3.3 化合物i-2的選擇性水解59-60
• 3.3.4 化合物i-3溶解性的探究60-61
• 3.3.5 化合物g-3的制備61-63
• 3.3.6 3,4,5-三甲氧基苯甲酯(化合物e-2)的制備63-64
• 3.3.7 3,4,5-三甲氧基苯酚(化合物e-3)的制備64-66
• 3.3.8 3,4,5-三甲氧基乙酸苯酯(化合物e-4)的制備66
• 3.3.9 化合物D的制備66-68
• 3.3.10 化合物H的制備68-69
• 3.3.11 化合物A的制備69-70
• 3.3.12 2A,3A,4A系列化合物的Mannich反應70-73
• 第四章 總結73-75
• 第五章 實驗部分75-91
• 5.1 實驗藥品與試劑75-76
• 5.2 實驗儀器與設備76
• 5.3 實驗步驟76-91
• 5.3.1 5,6,7-三羥基-8-三甲胺基黃酮(化合物3a)的制備76-77
• 5.3.2 5,6,7-三羥基-8-(亞甲基-N-甲基哌嗪)-黃酮(化合物3f)的制備77
• 5.3.3 5,6,7-三甲氧基黃酮(化合物f-1)的制備方法一77-78
• 5.3.4 5,6,7-三甲氧基黃酮(化合物f-1)的制備方法二78
• 5.3.5 5-羥基-6-[1,3-二氧戊環(huán)]-黃酮(化合物j-1)的制備78
• 5.3.6 5-羥基6,7-二甲氧基黃酮的硼螯合物(化合物f-2’)的制備78-79
• 5.3.7 5-羥基6-[1,3-二氧戊環(huán)]-黃酮的硼螯合物(化合物g-2)制備79
• 5.3.8 5-羥基-6.7-二氧乙�；S酮的硼螯合物(化合物i-1)的制備79
• 5.3.9 5-羥基-6.7-二氧乙�；S酮的硼螯合物的Mannich反應(化合物i-2的制備)79-80
• 5.3.10 5-羥基-6,7-二氧乙酰基-8-三甲胺基黃酮(化合物i-3)的制備80
• 5.3.11 5-羥基-6,7-二乙酰基黃酮(化合物g-1)的制備80
• 3.5.12 5-羥基-6,7-二乙�；�-8-硝基黃酮(化合物g-2)的制備80
• 5.3.13 5-羥基-6,7-二乙�；�-8-氨基黃酮(化合物g-6)的制備方法一80-81
• 5.3.14 5-羥基-6,7-二乙酰基-8-氨基黃酮(化合物g-6)的制備方法二81
• 5.3.15 3,4,5-三甲氧基苯甲酯(化合物e-2)的制備81
• 5.3.16 3,4,5-三甲氧基苯酚化合物(e-3)的制備81-82
• 5.3.17 3,4,5-三甲氧基乙酸苯酯(化合物e-4)的制備方法一82
• 5.3.18 3,4,5-三甲氧基乙酸苯酯(化合物e-4)的制備方法二82
• 5.3.19 2-羥基-4,5,6-甲氧基苯乙酮(中間體Ⅰ)的制備82-83
• 5.3.20 3,4-二甲氧基苯甲醛(中間體Ⅱ-2)的制備83
• 5.3.21 3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(6-羥基-2,3,4-三甲苯基)-2-丙烯酮(化合物2D)的制備83
• 5.3.22 5,6,7,3’,4’-五甲氧基黃酮(化合物2H)的制備83-84
• 5.3.23 5,6,7,3’,4’-五羥基黃酮(化合物2A)的制備84
• 5.3.24 3-(3,4,5—三甲氧基苯基)-1-(6-羥基-2,3,4-三甲苯基)-2-丙烯酮(化合物3D)的制備84
• 5.3.25 5,6,7,3’,4’,5’-六甲氧基黃酮(化合物3H)的制備84-85
• 5.3.26 5,6,7,3’,4’,5’-六羥基黃酮(化合物3A)的制備85
• 5.3.27 3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-羥基-2,3,4-三甲苯基)-2-丙烯酮(化合物4D)的制備85
• 5.3.28 5,6,7,3’,5’-五甲氧基黃酮(化合物4H)的制備85-86
• 5.3.29 5,6,7,3’,5’-五羥基黃酮(化合物4A)的制備86
• 5.3.30 5,6,7,3’,4’-五羥基-8-三甲胺基黃酮(化合物2A1)的制備86
• 5.3.31 5,6,7,3’,4’-五羥基-8-(N-亞甲基-4-甲基哌嗪)黃酮(化合物2A2)的制備86-87
• 5.3.32 5,6,7,3’,4’-五羥基-8-(N-亞甲基四氫吡咯)黃酮(化合物2A3)的制備87
• 5.3.33 5,6,7,3’,4’-五羥基-8-(N-亞甲基嗎啡啉)黃酮(化合物2A4)的制備87
• 5.3.34 5.3.32 5,6,7,3’,4’-五羥基-8-(N-亞甲基硫代嗎啉)黃酮(化合物2A7)的制備87
• 5.3.35 5,6,7,3’,4’,5’-六羥基-8-三甲胺基黃酮(化合物3A1)的制備87-88
• 5.3.36 5,6,7,3’,4’,5’-六羥基-8-(N-亞甲基-4-甲基哌嗪)黃酮(化合物3A2)的制備88
• 5.3.37 5,6,7,3’,4’,5’-六羥基-8-(N-亞甲基四氫吡咯)黃酮(化合物3A3)的制備88
• 5.3.38 5,6,7,3’,4’,5’-六羥基-8-(N-亞甲基嗎啡啉)黃酮(化合物3A4)的制備88
• 5.3.39 5,6,7,3’,4’,5’-六羥基-8-(N-亞甲基哌啶)黃酮(化合物3A5)的制備88-89
• 5.3.40 5,6,7,3’,4’,5’-六羥基-8-(N-亞甲基二乙胺)黃酮(化合物3A6)的制備89
• 5.3.41 5,6,7,3’,4’,5’-六羥基-8-(N-亞甲基硫代嗎啉)黃酮(化合物3A7)的制備89
• 5.3.42 5,6,7,3’,5’-五羥基-8-三甲胺基黃酮(化合物4A1)的制備89
• 5.3.43 5,6,7,3’,5’-五羥基-8-(N-亞甲基-4-甲基哌嗪)黃酮(化合物4A2)的制備89-90
• 5.3.44 5,6,7,3’,5’-五羥基-8-(N-亞甲基四氫吡咯)黃酮(化合物4A3)的制備90
• 5.3.45 5,6,7,3’,5’-五羥基-8-(N-亞甲基嗎啡啉)黃酮(化合物4A4)的制備90
• 5.3.46 5,6,7,3’,5’-五羥基-8-(N-亞甲基硫代嗎啉)黃酮(化合物4A7)的制備90-91
• 參考文獻91-97
• 附錄97-129
• 致謝129-131
• 作者及導師簡介131-132
• 附件132-133

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 羅成;曹威;龔小倫;郭文勇;沈玉芳;;3,4,5-三甲氧基苯胺的合成[J];化學與生物工程;2010年07期

2 李靈芝;諾氟沙星的合成工藝研究[J];山西化工;2004年01期

  本文關鍵詞：黃酮類CDKs抑制劑的設計與合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：271799