本文關(guān)鍵詞：水仙環(huán)素衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：水仙環(huán)素是從水仙屬植物中分離得到的多羥基生物堿類化合物,美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示,其對(duì)60種腫瘤細(xì)胞的IC50值在50-63nM之間,對(duì)正常內(nèi)皮細(xì)胞的IC50值為87-97nM,表明水仙環(huán)素雖然具有良好的抗腫瘤活性,但治療窗較窄。已有構(gòu)效關(guān)系研究表明,水仙環(huán)素母體結(jié)構(gòu)修飾位點(diǎn)中僅C-2位羥基的酯化修飾有利于發(fā)揮其抗腫瘤活性。因此,本課題依據(jù)拼合原理,設(shè)計(jì)在水仙環(huán)素C-2位引入抗腫瘤化合物美登木素和紫杉醇的重要藥效團(tuán),經(jīng)3步反應(yīng)以33.6%和31.9%的收率分別得到化合物2-28和2-31,經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜確證其結(jié)構(gòu)。初步體外抗腫瘤活性測(cè)試表明,化合物2-28和2-31對(duì)7株腫瘤細(xì)胞(肺腺癌A549,腸癌HCT116,乳腺癌MDA-MB-231,肝癌HepG2,前列腺癌DU145,黑色素瘤A375和子宮內(nèi)膜癌Ishikawa)的IC50值分別介于5.01.34.00μM和1.02-8.65μM,均弱于水仙環(huán)素(IC50值介于0.05-0.73μM)�；衔�2-31對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞株的IC50值為1.02gM,值得進(jìn)一步研究。化合物2-31的抗腫瘤活性優(yōu)于2-28,推測(cè)與紫杉醇側(cè)鏈中的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與靶酶存在的π-π疏水效應(yīng)有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道,水仙環(huán)素在安全劑量下對(duì)多種小鼠腦轉(zhuǎn)移瘤有治療作用,但其LogP預(yù)測(cè)值為-1.005,遠(yuǎn)低于透過(guò)血腦屏障的要求(LogP值2-5范圍)。本課題嘗試經(jīng)短鏈連接子在水仙環(huán)素C-2位羥基上引入硫胺素側(cè)鏈,期望通過(guò)改變二硫鍵的取代基而調(diào)節(jié)水仙環(huán)素衍生物的LogP值和環(huán)合速率,實(shí)現(xiàn)其腦內(nèi)定向蓄積的目的。在目標(biāo)化合物理化性質(zhì)預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了5個(gè)含有硫胺素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的水仙環(huán)素衍生物,所有中間體及目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜確證,并對(duì)關(guān)鍵合成步驟進(jìn)行條件優(yōu)化。對(duì)9株腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性測(cè)試中,5個(gè)水仙環(huán)素衍生物均具有較好的抗腫瘤活性,尤其對(duì)人腸癌細(xì)胞HCT116,人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231,人前列腺癌細(xì)胞DU145和人黑色素瘤細(xì)胞A375的活性顯著,其IC50值均在1μM以內(nèi)。經(jīng)修飾的5個(gè)化合物,對(duì)MDA-MB-231的抗腫瘤活性優(yōu)于陽(yáng)性藥阿霉素,對(duì)MDA-MB-231的抗腫瘤應(yīng)用具有較好的研究?jī)r(jià)值。化合物3-20對(duì)HCT116,MDA-MB-231和DU145的IC50值分別為0.03μM,0.25μM和0.002μM,抗腫瘤活性優(yōu)于水仙環(huán)素,值得進(jìn)一步的體內(nèi)活性評(píng)價(jià)研究。雖然硫胺素側(cè)鏈修飾的水仙環(huán)素衍生物對(duì)兩株膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的體外抑制活性均稍弱于水仙環(huán)素,但化合物3-20,3-22和3-23對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87MG的IC50值分別為0.225μM,0.256μM和0.265μM,對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞LN229的IC50值分別為0.333μM,0.441μM和0.374μM,仍具有良好的抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞活性,值得進(jìn)一步研究。本課題涉及的水仙環(huán)素衍生物的體內(nèi)活性測(cè)試、選擇性研究以及腦靶向測(cè)試正在進(jìn)行中。
【關(guān)鍵詞】：水仙環(huán)素 抗腫瘤活性 衍生物 二氫吡啶 硫胺素
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91;R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-11
• 縮略語(yǔ)說(shuō)明11-13
• 第一章 研究背景13-20
• 一、前言13
• 二、水仙環(huán)素全合成研究13-14
• 三、水仙環(huán)素構(gòu)效關(guān)系研究14-16
• 四、水仙環(huán)素生物活性研究16-19
• (一) 抗腫瘤活性研究16-18
• (二) 抗病毒活性研究18
• (三) 抗炎作用研究18-19
• 五、成藥性研究19
• 六、課題研究方向19-20
• 第二章 基于拼合原理的水仙環(huán)素衍生物20-31
• 一、側(cè)鏈來(lái)源20-21
• 二、結(jié)果與討論21-24
• (一) 化合物合成21-23
• (二) 抗腫瘤活性23-24
• 三、結(jié)論24-25
• 四、實(shí)驗(yàn)部分25-31
• (一) 實(shí)驗(yàn)主要試劑25-26
• (二) 實(shí)驗(yàn)儀器與材料26
• (三) 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容26-31
• 第三章 化學(xué)傳遞系統(tǒng)的水仙環(huán)素衍生物31-64
• 一、腦部疾病與血腦屏障31
• 二、改善藥物透過(guò)血腦屏障的方法31-34
• (一) 改善藥物脂溶性31-32
• (二) 化學(xué)傳遞系統(tǒng)32-34
• (三) 載體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)34
• (四) 腦靶向制劑34
• 三、腦靶向水仙環(huán)素衍生物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與性質(zhì)預(yù)測(cè)34-39
• (一) 腦靶向化合物理化要求34-35
• (二) 二氫吡啶類水仙環(huán)素腦靶向前藥35-37
• (三) 硫胺素類水仙環(huán)素腦靶向前藥37-39
• 四、結(jié)果與討論39-45
• (一) 化合物合成39-43
• (二) 抗腫瘤活性43-45
• 五、結(jié)論45-46
• 六、實(shí)驗(yàn)部分46-64
• (一) 實(shí)驗(yàn)主要試劑46-47
• (二) 實(shí)驗(yàn)儀器與材料47-48
• (三) 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容48-64
• 第四章 全文總結(jié)64-66
• 附錄66-94
• 綜述：水仙環(huán)素全合成研究進(jìn)展94-103
• 參考文獻(xiàn)103-109
• 論文發(fā)表情況109-110
• 致謝110

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本文編號(hào)：269707