本文關鍵詞：水仙環(huán)素衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：水仙環(huán)素是從水仙屬植物中分離得到的多羥基生物堿類化合物,美國癌癥協(xié)會公布的數(shù)據(jù)顯示,其對60種腫瘤細胞的IC50值在50-63nM之間,對正常內皮細胞的IC50值為87-97nM,表明水仙環(huán)素雖然具有良好的抗腫瘤活性,但治療窗較窄。已有構效關系研究表明,水仙環(huán)素母體結構修飾位點中僅C-2位羥基的酯化修飾有利于發(fā)揮其抗腫瘤活性。因此,本課題依據(jù)拼合原理,設計在水仙環(huán)素C-2位引入抗腫瘤化合物美登木素和紫杉醇的重要藥效團,經(jīng)3步反應以33.6%和31.9%的收率分別得到化合物2-28和2-31,經(jīng)質譜、核磁共振氫譜和碳譜確證其結構。初步體外抗腫瘤活性測試表明,化合物2-28和2-31對7株腫瘤細胞(肺腺癌A549,腸癌HCT116,乳腺癌MDA-MB-231,肝癌HepG2,前列腺癌DU145,黑色素瘤A375和子宮內膜癌Ishikawa)的IC50值分別介于5.01.34.00μM和1.02-8.65μM,均弱于水仙環(huán)素(IC50值介于0.05-0.73μM)�；衔�2-31對肝癌HepG2細胞株的IC50值為1.02gM,值得進一步研究�；衔�2-31的抗腫瘤活性優(yōu)于2-28,推測與紫杉醇側鏈中的芳環(huán)結構與靶酶存在的π-π疏水效應有關。文獻報道,水仙環(huán)素在安全劑量下對多種小鼠腦轉移瘤有治療作用,但其LogP預測值為-1.005,遠低于透過血腦屏障的要求(LogP值2-5范圍)。本課題嘗試經(jīng)短鏈連接子在水仙環(huán)素C-2位羥基上引入硫胺素側鏈,期望通過改變二硫鍵的取代基而調節(jié)水仙環(huán)素衍生物的LogP值和環(huán)合速率,實現(xiàn)其腦內定向蓄積的目的。在目標化合物理化性質預測的基礎上,我們設計合成了5個含有硫胺素側鏈結構的水仙環(huán)素衍生物,所有中間體及目標化合物結構均經(jīng)質譜、核磁共振氫譜和碳譜確證,并對關鍵合成步驟進行條件優(yōu)化。對9株腫瘤細胞的體外抗腫瘤活性測試中,5個水仙環(huán)素衍生物均具有較好的抗腫瘤活性,尤其對人腸癌細胞HCT116,人乳腺癌細胞MDA-MB-231,人前列腺癌細胞DU145和人黑色素瘤細胞A375的活性顯著,其IC50值均在1μM以內。經(jīng)修飾的5個化合物,對MDA-MB-231的抗腫瘤活性優(yōu)于陽性藥阿霉素,對MDA-MB-231的抗腫瘤應用具有較好的研究價值�；衔�3-20對HCT116,MDA-MB-231和DU145的IC50值分別為0.03μM,0.25μM和0.002μM,抗腫瘤活性優(yōu)于水仙環(huán)素,值得進一步的體內活性評價研究。雖然硫胺素側鏈修飾的水仙環(huán)素衍生物對兩株膠質瘤細胞株的體外抑制活性均稍弱于水仙環(huán)素,但化合物3-20,3-22和3-23對惡性膠質瘤細胞U87MG的IC50值分別為0.225μM,0.256μM和0.265μM,對神經(jīng)膠質瘤細胞LN229的IC50值分別為0.333μM,0.441μM和0.374μM,仍具有良好的抑制神經(jīng)膠質瘤細胞活性,值得進一步研究。本課題涉及的水仙環(huán)素衍生物的體內活性測試、選擇性研究以及腦靶向測試正在進行中。
【關鍵詞】：水仙環(huán)素 抗腫瘤活性 衍生物 二氫吡啶 硫胺素
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-11
• 縮略語說明11-13
• 第一章 研究背景13-20
• 一、前言13
• 二、水仙環(huán)素全合成研究13-14
• 三、水仙環(huán)素構效關系研究14-16
• 四、水仙環(huán)素生物活性研究16-19
• (一) 抗腫瘤活性研究16-18
• (二) 抗病毒活性研究18
• (三) 抗炎作用研究18-19
• 五、成藥性研究19
• 六、課題研究方向19-20
• 第二章 基于拼合原理的水仙環(huán)素衍生物20-31
• 一、側鏈來源20-21
• 二、結果與討論21-24
• (一) 化合物合成21-23
• (二) 抗腫瘤活性23-24
• 三、結論24-25
• 四、實驗部分25-31
• (一) 實驗主要試劑25-26
• (二) 實驗儀器與材料26
• (三) 實驗內容26-31
• 第三章 化學傳遞系統(tǒng)的水仙環(huán)素衍生物31-64
• 一、腦部疾病與血腦屏障31
• 二、改善藥物透過血腦屏障的方法31-34
• (一) 改善藥物脂溶性31-32
• (二) 化學傳遞系統(tǒng)32-34
• (三) 載體介導的主動靶向給藥系統(tǒng)34
• (四) 腦靶向制劑34
• 三、腦靶向水仙環(huán)素衍生物結構設計與性質預測34-39
• (一) 腦靶向化合物理化要求34-35
• (二) 二氫吡啶類水仙環(huán)素腦靶向前藥35-37
• (三) 硫胺素類水仙環(huán)素腦靶向前藥37-39
• 四、結果與討論39-45
• (一) 化合物合成39-43
• (二) 抗腫瘤活性43-45
• 五、結論45-46
• 六、實驗部分46-64
• (一) 實驗主要試劑46-47
• (二) 實驗儀器與材料47-48
• (三) 實驗內容48-64
• 第四章 全文總結64-66
• 附錄66-94
• 綜述：水仙環(huán)素全合成研究進展94-103
• 參考文獻103-109
• 論文發(fā)表情況109-110
• 致謝110

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本文編號：269707