本文關(guān)鍵詞：含有“木馬片段”的新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的設(shè)計(jì)、合成及其抗革蘭氏陰性菌研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近年來(lái),隨著抗生素的大量應(yīng)用,尤其是濫用,導(dǎo)致許多致病菌對(duì)臨床抗生素產(chǎn)生了嚴(yán)重耐藥,特別是革蘭氏陰性菌的耐藥問(wèn)題,已成為威脅人類公共健康的嚴(yán)重問(wèn)題。然而,針對(duì)陰性耐藥菌感染的新型抗生素研發(fā)速度緩慢。因此,尋找新型抗生素以及新的抗菌策略來(lái)應(yīng)對(duì)全球面臨的“抗生素危機(jī)”迫在眉睫。氨曲南(圖1),作為第一個(gè)臨床使用的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,主要用于抗陰性菌感染的治療,但是一直處于臨床二線用藥。近年來(lái),在陰性耐藥菌感染幾乎無(wú)藥可用的危機(jī)下,氨曲南在治療陰性耐藥菌感染顯示出理想的治療效果,逐漸受到臨床醫(yī)生的的頻繁使用。化合物BAL30072(圖1)是瑞士Basilea制藥公司研發(fā)的新一代單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,用于治療多藥耐藥陰性菌引起的感染,已進(jìn)入第二個(gè)I期臨床研究。BAL30072是利用“木馬策略”設(shè)計(jì)的軛合物(conjugate),即利用細(xì)菌對(duì)鐵載體(siderophore)的特異識(shí)別,將鐵載體(二羥基吡啶酮片段)與單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素連接,形成“木馬”軛合物,使陰細(xì)菌特異識(shí)別鐵載體的同時(shí)將抗生素主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)菌體內(nèi),發(fā)揮抗菌效果,從而克服陰性菌耐藥。BAL30072的研發(fā)成功使單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素再次成為研究熱點(diǎn)。本論文運(yùn)用“木馬策略”,選擇不同β-內(nèi)酰胺類抗生素,包括氨曲南、氨芐西林或頭孢羥氨芐,通過(guò)鏈接片段與不同的鐵載體結(jié)合形成“木馬”軛合物。(1)外源性吡哆醛異煙腙(PIH)是一類對(duì)Fe3+具有高親和性的三齒螯合劑,且毒性低、合成簡(jiǎn)單。本部分將簡(jiǎn)化的PIH與氨曲南鏈接,形成6個(gè)AZN-PIH'‘木馬”軛合物SA-48,SA-49, SA-54, SA-58, SA-52, SA-50。(2)采用內(nèi)源性腸桿菌素的構(gòu)象模擬物作為鐵載體,通過(guò)丁二酰胺作為linker分別與氨芐西林或頭孢羥氨芐鏈接,形成“木馬”軛合物H-12和H-13。6個(gè)AZN-PIH "木馬”軛合物對(duì)敏感型革蘭氏陰性菌具有較好的活性,特別是對(duì)雷極普魯菲登桿菌,抗菌活性MIC值可以達(dá)到為≤0.03-0.06μg/mL。該類“木馬”軛合物對(duì)陰性耐藥菌也具有一定的活性,其中化合物SA-48對(duì)產(chǎn)酶的銅綠假單胞桿菌MIC值為4-8 μg/mL。其次,本論文以氨曲南為先導(dǎo)物,保留氨曲南抗陰性菌必需的氨基噻唑片段,采用BAL30072的新型4,4-雙甲基β-內(nèi)酰胺母核來(lái)代替原氨曲南的母核,同時(shí)在側(cè)鏈肟基上開展結(jié)構(gòu)修飾：(1)在側(cè)鏈肟基上通過(guò)直接的取代反應(yīng)引入芐基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基等芳香基團(tuán)得到新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素衍生物SA-73, SA-82, SA-83。(2)首次將“點(diǎn)擊化學(xué)”(Click Chemistry)應(yīng)用于β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,在側(cè)鏈肟基上引入含有不同取代基(如甲基、環(huán)丙基、羧甲基)的三氮唑基團(tuán),得到新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素SA-74A,SA-108,SA-101。所得目標(biāo)化合物除SA-73外均對(duì)陰性敏感菌有較好的抗菌活性。ClogP值較小的衍生物對(duì)陰性耐藥菌顯示出的較好活性,其中化合物SA-82,SA-83,SA-74A,SA-101對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌MIC值可達(dá)2-8 μg/mL。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：保留噻唑氨基片段和四元β-內(nèi)酰胺母核,在側(cè)鏈處引入適當(dāng)基團(tuán),得到的大部分衍生物對(duì)陰性敏感菌具有很好的活性。在側(cè)鏈處引入親水性基團(tuán)來(lái)降低ClogP值,有利于抗陰性耐藥菌活性的提高。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果可為尋找更理想的抗陰性耐藥菌衍生物提供有力指導(dǎo)。本論文共合成未見文獻(xiàn)報(bào)道的34個(gè)化合物,其中14個(gè)目標(biāo)化合物。結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13c NMR及HRMS圖譜確證無(wú)誤。AZN-PIH“木馬”軛合物以及SA-74A/108/101均經(jīng)由6步“匯聚式”合成路線制備得到。部分研究?jī)?nèi)容已投稿ACS Med. Chem. Lett.。
【關(guān)鍵詞】：氨曲南 木馬策略 陰性耐藥菌 鐵載體 點(diǎn)擊化學(xué)
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 縮略詞一覽表4-5
• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 前言10-12
• 第一部分 “木馬”軛合物的設(shè)計(jì) 合成和活性研究12-21
• 一 鐵載體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)12-14
• 二 “木馬”軛合物的設(shè)計(jì) 合成14-17
• 三 “木馬”軛合物的抗菌活性研究17-21
• 第二部分 新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的設(shè)計(jì) 合成及活性研究21-27
• 一 新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的設(shè)計(jì)21
• 二 新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的合成21-23
• 三 新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性研究23-27
• 總結(jié)27-28
• 化合物總覽表28-29
• 實(shí)驗(yàn)部分29-49
• (一) 化學(xué)實(shí)驗(yàn)部分29-48
• (二) 生物實(shí)驗(yàn)部分48-49
• 參考文獻(xiàn)49-52
• 化合物譜圖52-96
• 綜述96-104
• 參考文獻(xiàn)101-104
• 致謝104-105
• 碩士期間發(fā)表文章105-106
• 附件106-110

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 李耘;呂媛;薛峰;張秀珍;胡云建;于庭;胡志東;趙建宏;潘世揚(yáng);胡必杰;俞云松;鄧秋連;李艷;劉文恩;周玲;費(fèi)櫻;府偉靈;徐修禮;裴鳳艷;孟靈;季萍;湯進(jìn);鄭波;劉健;楊維維;張佳;;衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Mohnarin)2011-2012年革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告[J];中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志;2014年03期

  本文關(guān)鍵詞：含有“木馬片段”的新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的設(shè)計(jì)、合成及其抗革蘭氏陰性菌研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：266440