本文關鍵詞：抗腫瘤藥物達沙替尼的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的達沙替尼是一種口服絡氨酸激酶抑制劑,可以對成人慢性白血病及對白血病治療失敗或者不耐受的患者有很好的治療效果,同時還可用于治療對于伊馬替尼耐藥或不能耐受的成人慢性髓細胞白血病和費城染色體陽性的急性淋巴母細胞白血病。目前并沒有發(fā)現(xiàn)任何的耐藥性,對患者具有很好的療效作用。該藥在國內僅有正大天晴一家藥廠獲批生產(chǎn)。近幾年,達沙替尼的銷售額大幅增加,可見達沙替尼具有很好的療效以及廣闊的銷售前景。因此,對達沙替尼合成工藝進行改進,減少成本,提高收率,使其適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)具有重大意義。方法本實驗首先通過(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺作為反應的起始原料,使酰胺與硫脲發(fā)生環(huán)合反應后生成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,再與4,6-二氯-2-甲基嘧啶在四氫呋喃中反應生成2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,最后在N,N-二異丙基乙胺催化下,與1-(2-羥乙基)哌嗪反應制得達沙替尼;通過正交實驗對達沙替尼的合成條件進行了優(yōu)化。結果通過正交實驗優(yōu)化的反應條件對達沙替尼成品進行合成,結果最終摩爾收率為:54.7%,通過高效液相色譜法驗證純度為:99.91%,運用現(xiàn)代化分析儀器即紫外光譜(UV)、紅外光譜(IR)、核磁共振譜(NMR)質譜(MS)等進行了結構表征,確認了合成產(chǎn)物的結構。結論通過本實驗所優(yōu)化條件得到的達沙替尼摩爾收率提高了3.2%,本實驗反應可以降低反應成本;并通過對其反應溶媒、催化劑、反應溫度、反應時間等方面進行改進,簡化了操作方法,提高收率,利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【關鍵詞】：慢性粒細胞白血病 絡氨酸激酶 達沙替尼 合成
【學位授予單位】：佳木斯大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要7-8
• Abstract8-10
• 前言10-11
• 第一章 文獻綜述11-20
• 1.1 慢性粒細胞白血病11-12
• 1.2 BCR-ABL激酶抑制劑的研究進展12-13
• 1.3 達沙替尼的作用機制13-14
• 1.3.1 達沙替尼13
• 1.3.2 達沙替尼作用機制13-14
• 1.4 達沙替尼合成的研究14-20
• 第二章 達沙替尼的合成實驗20-34
• 2.1 儀器與材料20-21
• 2.1.1 儀器20
• 2.1.2 試劑與材料20-21
• 2.2 實驗方法21-23
• 2.2.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成21
• 2.2.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成21-22
• 2.2.3 達沙替尼的制備22
• 2.2.4 達沙替尼的精制 122-23
• 2.2.5 達沙替尼的精制 223
• 2.3 正交實驗對反應條件的優(yōu)化23-27
• 2.3.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成條件優(yōu)化23-24
• 2.3.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成條件優(yōu)化24-26
• 2.3.3 達沙替尼成品合成條件優(yōu)化26-27
• 2.4 達沙替尼合成的工藝驗證27-32
• 2.4.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成28
• 2.4.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成28-29
• 2.4.3 達沙替尼的制備29
• 2.4.4 達沙替尼的精制 129-30
• 2.4.5 達沙替尼的精制 230
• 2.4.6 干燥30
• 2.4.7 工藝驗證結果匯總30-32
• 2.5 三廢處理32
• 2.5.1 工藝用水32
• 2.5.2 三廢處理32
• 2.6 小結32-34
• 2.6.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成32-33
• 2.6.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成33
• 2.6.3 達沙替尼的合成33-34
• 第三章 達沙替尼有關物質與含量測定34-51
• 3.1 實驗試劑與儀器34
• 3.1.1 實驗試劑34
• 3.1.2 實驗儀器34
• 3.2 達沙替尼有關物質的測定34-38
• 3.2.1 系統(tǒng)適用性34-35
• 3.2.2 專屬性35
• 3.2.3 破壞實驗35-36
• 3.2.4 精密度36
• 3.2.5 準確度/回收率36-37
• 3.2.6 穩(wěn)定性37
• 3.2.7 達沙替尼樣品測定37-38
• 3.3 達沙替尼含量的測定38-39
• 3.3.1 系統(tǒng)適用性38
• 3.3.2 專屬性38
• 3.3.3 精密度38
• 3.3.4 線性38-39
• 3.3.5 準確度/回收率39
• 3.3.6 穩(wěn)定性39
• 3.3.7 樣品測定39
• 3.4 有關物質及含量測定結果測定結果39-51
• 3.4.1 有關物質測定結果39-45
• 3.4.2 達沙替尼含量的測定結果45-51
• 第四章 達沙替尼樣品結構測定51-61
• 4.1 核磁共振波譜51-55
• 4.1.1 氫譜COSY譜51
• 4.1.2 碳譜DEPT譜HSQC HMBC譜51-55
• 4.2 質譜55
• 4.3 紅外吸收光譜55-56
• 4.4 紫外吸收光譜56-57
• 4.5 元素分析57
• 4.6 差示掃描量熱分析57-58
• 4.7 小結58-61
• 結論61-62
• 參考文獻62-68
• 致謝68-69
• 英文縮寫69-70
• 附圖70-80
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術成果80

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張少寧;魏紅濤;吉民;;達沙替尼的合成[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2010年03期

2 高習華;;達沙替尼致嚴重腹瀉[J];藥物不良反應雜志;2011年03期

3 黃睿;何小兵;陳中豪;熊遠珍;;達沙替尼的合成研究[J];化學與生物工程;2013年10期

4 王婭婕;鄔國和;;達沙替尼的臨床研究進展[J];南昌大學學報(醫(yī)學版);2010年04期

5 楊欣欣;;抗腫瘤藥達沙替尼的合成工藝探討[J];大家健康(學術版);2013年10期

6 梁曉東;王淑娟;張華;谷紅娟;;達沙替尼原料中的雜質研究[J];中國新藥雜志;2013年18期

7 單學峗;陳寶安;;達沙替尼治療慢性粒細胞性白血病的研究進展[J];內蒙古中醫(yī)藥;2008年18期

8 歐向陽;李莉;;抗腫瘤藥達沙替尼新的合成工藝研究[J];中國傷殘醫(yī)學;2010年05期

9 田秋容;黃燕紅;余安銀;陳培柱;周劍;姚日生;;達沙替尼胃滯留劑的制備與體外緩釋性能考察[J];安徽醫(yī)藥;2013年09期

10 閆妍;;達沙替尼可能增加肺動脈高壓風險[J];藥物不良反應雜志;2011年05期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 金金;許小毛;王辰;;達沙替尼致反復性可逆性肺動脈高壓一例并文獻復習[A];中華醫(yī)學會呼吸病學年會——2013第十四次全國呼吸病學學術會議論文匯編[C];2013年

2 丁莉坤;宋穎;楊林;楊靜;李雪晴;杭太俊;宋敏;文愛東;;LC-MS-MS法測定人血漿中達沙替尼及其生物等效性評價[A];2013年中國藥學大會暨第十三屆中國藥師周論文集[C];2013年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 FDA;FDA警告達沙替尼有導致肺動脈高壓的風險[N];中國醫(yī)藥報;2012年

2 藥審;達沙替尼獲FDA批準治療罕見白血病[N];中國醫(yī)藥報;2010年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 張如意;達沙替尼的合成工藝優(yōu)化研究[D];湖北科技學院;2015年

2 郭峰;達沙替尼治療慢性粒細胞白血病進展期的療效觀察[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

3 戚厚磊;抗腫瘤藥物達沙替尼的合成[D];佳木斯大學;2015年

4 鄧玉曉;達沙替尼的合成工藝研究[D];華中科技大學;2012年

5 沙琦;達沙替尼的合成優(yōu)化研究[D];南京理工大學;2013年

6 沙琦;達沙替尼的合成優(yōu)化試驗研究[D];南京理工大學;2013年

7 李虎;抗腫瘤藥物達沙替尼類似物的合成及抗腫瘤活性研究[D];東華大學;2010年

8 陳磊祥;達沙替尼類似物的合成與胃漂浮劑的制備[D];合肥工業(yè)大學;2012年

9 張麗華;二代酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細胞白血病的初步療效觀察[D];福建醫(yī)科大學;2013年

  本文關鍵詞：抗腫瘤藥物達沙替尼的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

，

本文編號：266064