本文關(guān)鍵詞：基于細(xì)菌分裂蛋白FtsZ靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本文首先應(yīng)用分子動(dòng)力學(xué)模擬及MM-PBSA方法分別研究了Sa Fts Z-GDP二元復(fù)合物和3MBA類衍生物存在時(shí)三元復(fù)合物體系的RMSD、RMSF、關(guān)鍵殘基質(zhì)心距、蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)、活性口袋體積以及相對(duì)結(jié)合自由能隨模擬時(shí)間的變化規(guī)律。其次運(yùn)用Ligbuilder V2.0軟件,設(shè)計(jì)出一系列靶向作用于Fts Z的化合物,之后借助于FAF-Drug2進(jìn)行ADME/T預(yù)測(cè),采用分子對(duì)接進(jìn)行結(jié)合能評(píng)價(jià),篩選出18個(gè)具有潛在成藥性且結(jié)合能較低的小分子。選取具有代表性的小分子(02-49、09-32、146-75和已報(bào)道抑制劑3MBA、9PC)構(gòu)建Sa Fts Z-GDP-配體三元復(fù)合物體系,進(jìn)行10 ns的分子動(dòng)力學(xué)模擬。最后基于Sa Fts Z蛋白T7Loop區(qū)活性口袋對(duì)Specs數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選,借助FAF-Drug2進(jìn)行ADME/T預(yù)測(cè),采用Vina、Dock、Auto Dock三種分子對(duì)接進(jìn)行結(jié)合能評(píng)價(jià),篩選得到50個(gè)具有潛在成藥性且結(jié)合能較低的小分子,購(gòu)買了其中25個(gè)小分子進(jìn)行抗菌活性測(cè)試。分子動(dòng)力學(xué)模擬研究表明:Sa Fts Z-GDP二元復(fù)合物體系穩(wěn)定性較差,T7Loop區(qū)域殘基波動(dòng)較大,蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)變化也比較明顯,活性口袋體積急劇減小,底物通道顯著變窄且不穩(wěn)定。而引入抑制劑PC190723、Compound 1后的三元復(fù)合物體系與上述二元復(fù)合物有較大不同,這些抑制劑與T7Loop區(qū)周圍殘基形成了關(guān)鍵的氫鍵和疏水作用,從而使其與Fts Z蛋白緊密結(jié)合,體系穩(wěn)定性較好。在Sa Fts Z-GDP-3MBA體系中,配體3MBA僅能與活性口袋中部分殘基形成疏水作用,導(dǎo)致配體與Fts Z的親和力很弱,配體不能很好的存在于活性口袋中,使3MBA的抗菌活性顯著低于PC190723、Compound1。全新藥物設(shè)計(jì)研究結(jié)果表明:通過(guò)全新藥物設(shè)計(jì)得到18個(gè)具有潛在成藥性且結(jié)合能較低的小分子,能夠與活性口袋周圍殘基形成關(guān)鍵的氫鍵及疏水作用,是潛在的Fts Z抑制劑。采用美國(guó)臨床委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)(NCCLS)測(cè)試了虛擬篩選出的25個(gè)化合物對(duì)四種菌株的抗菌活性,測(cè)試結(jié)果表明:所有化合物對(duì)金黃色葡萄球菌,白色念球菌,大腸桿菌均顯示較強(qiáng)的抗菌活性,MIC范圍分別為1-64μg·m L-1,4-64μg·m L-1,4-256μg·m L-1。所有化合物顯示較弱的抗枯草芽孢桿菌活性,MIC范圍為16-256μg·m L-1。在抗金黃色葡萄球菌的生物活性研究中化合物1,20(MIC=1μg·m L-1)顯示出最強(qiáng)的抗菌活性。研究結(jié)果為針對(duì)Fts Z抑制劑的藥物設(shè)計(jì)提供了參考依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：FtsZ 3MBA衍生物 分子動(dòng)力學(xué)模擬 全新藥物設(shè)計(jì) 虛擬篩選
【學(xué)位授予單位】：天津理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 文獻(xiàn)綜述10-24
• 1.1 抗菌藥物的發(fā)展10-11
• 1.1.1 抗生素10
• 1.1.2 化學(xué)合成藥10-11
• 1.2 細(xì)菌耐藥性11-12
• 1.2.1 細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀11
• 1.2.2 細(xì)菌耐藥性機(jī)制11-12
• 1.3 細(xì)菌分裂途徑12-17
• 1.3.1 細(xì)菌分裂12-13
• 1.3.2 FtsZ抑制劑的研究進(jìn)展13-16
• 1.3.3 FtsZ蛋白結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)16-17
• 1.4 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)17-22
• 1.4.1 簡(jiǎn)介17-18
• 1.4.2 分子對(duì)接18-20
• 1.4.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬20-22
• 1.5 小結(jié)22-24
• 1.5.1 研究目的及意義22
• 1.5.2 主要研究?jī)?nèi)容22-23
• 1.5.3 研究的創(chuàng)新點(diǎn)23-24
• 第二章 3MBA類FtsZ蛋白抑制劑的抗菌機(jī)制研究24-34
• 2.1 實(shí)驗(yàn)部分24-25
• 2.1.1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備24
• 2.1.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬24-25
• 2.1.3 T7Loop區(qū)活性口袋體積測(cè)定25
• 2.1.4 結(jié)合自由能計(jì)算25
• 2.2 結(jié)果分析與討論25-33
• 2.2.1 MjFtsZ二聚體和SaFtsZ二聚體結(jié)合模式25-26
• 2.2.2 四種體系的穩(wěn)定性與殘基波動(dòng)情況26-27
• 2.2.3 四種體系中蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)變化情況27-29
• 2.2.4 T7Loop區(qū)活性口袋與配體的結(jié)合模式29
• 2.2.5 T7Loop區(qū)活性口袋關(guān)鍵殘基質(zhì)心距離29-31
• 2.2.6 T7Loop區(qū)活性口袋體積分析31-32
• 2.2.7 MM-PBSA相對(duì)結(jié)合自由能分析32-33
• 2.3 小結(jié)33-34
• 第三章 基于細(xì)菌分裂蛋白FtsZ靶點(diǎn)的全新藥物設(shè)計(jì)34-45
• 3.1 理論與方法34-37
• 3.1.1 結(jié)構(gòu)文件準(zhǔn)備34
• 3.1.2 全新藥物設(shè)計(jì)與ADME/T預(yù)測(cè)34-35
• 3.1.3 分子對(duì)接35-36
• 3.1.4 分子動(dòng)力學(xué)模擬36
• 3.1.5 活性體積計(jì)算36
• 3.1.6 MM-PBSA相對(duì)結(jié)合自由能計(jì)算36-37
• 3.2 結(jié)果與討論37-44
• 3.2.1 結(jié)合位點(diǎn)探測(cè)37
• 3.2.2 全新藥物設(shè)計(jì)與分子對(duì)接37-40
• 3.2.3 體系穩(wěn)定性情況40-41
• 3.2.4 活性口袋體積變化情況41
• 3.2.5 結(jié)合模式情況41-43
• 3.2.6 相對(duì)結(jié)合自由能與能量分解43-44
• 3.3 小結(jié)44-45
• 第四章 虛擬篩選及抗菌活性研究45-59
• 4.1 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容45-47
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器45
• 4.1.2 蛋白模型與配體結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備45-46
• 4.1.3 ADME/T預(yù)測(cè)和分子對(duì)接46
• 4.1.4 抗菌活性測(cè)試46-47
• 4.2 結(jié)果與討論47-58
• 4.2.1 ADME/T預(yù)測(cè)與分子對(duì)接47-52
• 4.2.2 結(jié)合模式分析52-57
• 4.2.3 抗菌活性分析57-58
• 4.3 小結(jié)58-59
• 第五章 結(jié)論59-61
• 參考文獻(xiàn)61-67
• 發(fā)表論文和科研情況說(shuō)明67-68
• 致謝68-69

【參考文獻(xiàn)】

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5 朱德妹;汪復(fù);胡付品;蔣曉飛;倪語(yǔ)星;孫景勇;徐英春;張小江;胡云健;艾效曼;俞云松;楊青;孫自鏞;陳中舉;賈蓓;黃文祥;卓超;蘇丹虹;魏蓮花;吳玲;張朝霞;季萍;王傳清;王愛(ài)敏;張泓;孔菁;徐元宏;沈繼錄;單斌;杜艷;;2010年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J];中國(guó)感染與化療雜志;2011年05期

6 胡付品;朱德妹;汪復(fù);蔣曉飛;楊青;徐英春;張小江;孫自鏞;陳中舉;王傳清;王愛(ài)敏;倪語(yǔ)星;孫景勇;俞云松;林潔;單斌;杜艷;徐元宏;沈繼錄;張泓;孔菁;卓超;蘇丹虹;張朝霞;季萍;胡云建;艾效曼;黃文祥;賈蓓;魏蓮花;吳玲;;2011年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J];中國(guó)感染與化療雜志;2012年05期

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中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 艾義新;FabI抑制劑的分子作用機(jī)制及藥物設(shè)計(jì)研究[D];天津理工大學(xué);2014年

  本文關(guān)鍵詞：基于細(xì)菌分裂蛋白FtsZ靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)及生物活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：263982