發(fā)布時間：2017-03-23 11:25

  本文關(guān)鍵詞：左旋班布特羅在大鼠和比格犬體內(nèi)的藥物代謝動力學及其手性轉(zhuǎn)化研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：班布特羅(Bambuterol,BMB)是長效β2受體激動劑抗哮喘藥,是特布他林(Terbutaline,TBT)的前藥,也是手性藥物。消旋班布特羅(Rac-BMB)含等量的左旋(R-BMB)優(yōu)映體和右旋(S-BMB)劣映體,R-BMB是發(fā)揮抗哮喘作用的活性成分,研發(fā)R-BMB以替代目前市售的Rac-BMB可以提高哮喘的治療水平。為了深入了解R-BMB的臨床前藥物代謝動力學特性,為其未來臨床應(yīng)用提供參考,本論文研究了靜注和口服R-BMB在大鼠和比格犬體內(nèi)的藥物代謝動力學及其手性轉(zhuǎn)化。主要研究內(nèi)容如下:1)建立了LC-MS/MS測定BMB及其主要代謝產(chǎn)物的生物樣品分析方法,該方法專屬性好,線性范圍為0.5~1000 ng/m L,定量下限為0.5 ng/m L,準確度、精密度、穩(wěn)定性均符合要求。2)大鼠和比格犬靜注R-BMB后,血藥濃度開始迅速下降,之后下降比較緩慢。大鼠和比格犬口服低、中、高三個劑量R-BMB后,吸收迅速,達峰時間(Tmax)約2小時,血藥峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)與劑量呈線性關(guān)系,Tmax、清除率(CL)、表觀分布容積(V)、t1/2等藥物代謝動力學參數(shù)與劑量無關(guān),R-BMB呈線性藥物代謝動力學特征。R-BMB在大鼠和比格犬體內(nèi)的生物利用度分別為49.7%、74.6%,表現(xiàn)出一定的物種差異。大鼠和比格犬靜注和口服R-BMB、Rac-BMB后,R-BMB、Rac-BMB的主要藥物代謝動力學參數(shù)(Tmax、t1/2、CL、V)無顯著差異。大鼠口服R-BMB、S-BMB后,在膽汁中藥物及其主要代謝產(chǎn)物的含量,兩組無顯著差異。3)大鼠口服R-BMB后在血漿、膽汁和尿液中檢測到1.84%、3.91%、1.36%的手性轉(zhuǎn)化,口服S-BMB后在血漿、膽汁和尿液中檢測到4.47%、2.96%、1.46%的手性轉(zhuǎn)化。比格犬口服R-BMB后在血漿中檢測到4.17%的手性轉(zhuǎn)化,口服S-BMB后在血漿中檢測到3.10%的手性轉(zhuǎn)化。R-BMB、S-BMB、R-TBT、S-TBT經(jīng)體外酶催化(大鼠肝微粒體孵育)和非酶催化(p H緩沖液孵育)后,均未發(fā)生明顯手性轉(zhuǎn)化。
【關(guān)鍵詞】：左旋班布特羅 大鼠 比格犬 藥物代謝動力學 手性轉(zhuǎn)化
【學位授予單位】：華南理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-11
• 英文縮略詞表11-13
• 第一章 緒論13-24
• 1.1 手性藥物13-16
• 1.1.1 手性藥物的藥理活性和體內(nèi)過程13-15
• 1.1.2 手性藥物的研究15-16
• 1.2 β_2受體激動劑16-20
• 1.2.1 哮喘16-17
• 1.2.2 β_2受體激動劑概述17
• 1.2.3 β_2受體激動劑藥物代謝動力學的立體選擇性17-20
• 1.3 班布特羅20-22
• 1.3.1 班布特羅及其藥物代謝動力學特征20-22
• 1.4 研究內(nèi)容和意義22-24
• 1.4.1 研究內(nèi)容22
• 1.4.2 研究意義22-24
• 第二章LC-MS/MS生物樣品分析方法的建立24-37
• 2.1 引言24
• 2.2 材料與方法24-30
• 2.2.1 實驗儀器與試劑24-26
• 2.2.2 實驗方法26-30
• 2.3 結(jié)果與討論30-36
• 2.3.1 LC-MS/MS方法學驗證30-36
• 2.4 本章小結(jié)36-37
• 第三章靜注和口服R-BMB在大鼠和比格犬體內(nèi)的藥物代謝動力學研究37-55
• 3.1 引言37-38
• 3.2 材料與方法38-40
• 3.2.1 實驗儀器與試劑38
• 3.2.2 實驗方法38-40
• 3.3 結(jié)果40-53
• 3.3.1 大鼠靜注和口服R-BMB的藥物代謝動力學特征40-45
• 3.3.2 比格犬靜注和口服R-BMB的藥物代謝動力學特征45-50
• 3.3.3 R-BMB和Rac-BMB在大鼠和比格犬體內(nèi)的絕對生物利用度50-51
• 3.3.4 BMB對映體在大鼠膽汁中的立體選擇性51-53
• 3.4 討論53-54
• 3.5 本章小結(jié)54-55
• 第四章BMB及其代謝產(chǎn)物TBT對映體的手性轉(zhuǎn)化研究55-80
• 4.1 引言55
• 4.2 材料與方法55-59
• 4.2.1 實驗儀器與試劑55-56
• 4.2.2 實驗方法56-59
• 4.3 結(jié)果與討論59-78
• 4.3.1 BMB對映體在大鼠體內(nèi)的手性轉(zhuǎn)化研究59-68
• 4.3.2 BMB對映體在比格犬體內(nèi)的手性轉(zhuǎn)化研究68-70
• 4.3.3 TBT對映體在大鼠和比格犬體內(nèi)的手性轉(zhuǎn)化研究70-74
• 4.3.4 BMB和TBT對映體經(jīng)大鼠肝微粒體孵育后的手性轉(zhuǎn)化研究74-75
• 4.3.5 BMB和TBT對映體經(jīng)pH緩沖液孵育后的手性轉(zhuǎn)化研究75-78
• 4.4 討論78-79
• 4.5 本章小結(jié)79-80
• 結(jié)論與展望80-82
• 結(jié)論80
• 創(chuàng)新之處80-81
• 展望81-82
• 參考文獻82-92
• 攻讀碩士學位期間取得的研究成果92-93
• 致謝93-94
• 附件94

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前7條

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5 張寅瑛;洪戰(zhàn)英;范國榮;;手性藥物的藥動學立體選擇性研究進展[J];中國藥學雜志;2011年18期

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7 林江濤;;我國支氣管哮喘防治指南解讀[J];中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測;2011年03期

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 劉慧;班布特羅左旋異構(gòu)體對動物哮喘模型的藥理學研究[D];揚州大學;2010年

  本文關(guān)鍵詞：左旋班布特羅在大鼠和比格犬體內(nèi)的藥物代謝動力學及其手性轉(zhuǎn)化研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：263643