中藥復方新藥研發(fā)中質量標準研究需關注的問題
發(fā)布時間：2017-03-05 16:55
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中藥復方新藥研發(fā)中質量標準研究需關注的問題
2016年09月18日
中藥復方新藥研發(fā)中質量標準研究需關注的問題
時間：2016-09-18
作者：周剛 何燕萍
中藥復方新藥是中藥新藥研究的主體，體現(xiàn)中醫(yī)藥理論特色。復方新藥質量標準研究是藥學研究的主要內(nèi)容之一，也是新藥藥學評價的重點內(nèi)容。盡管近年來中藥復方新藥的研究水平有了較大提高，但筆者在審評過程中發(fā)現(xiàn)復方新藥質量標準研究資料中仍然存在一些共性問題，本文擬分析這些問題，并提出相關個人建議，以達到共同提高的目的。
1.關于質量標準研究中含測指標選擇的問題
1.1 含測指標未關注與臨床適應癥的關系
中藥復方新藥質量控制指標應選擇與臨床適應癥相關的有效成分作為含測指標，否則，質量控制的意義不大，難以反映臨床療效。如某擬用于清熱通便的復方新藥，大黃為處方中君藥，若采用測定游離蒽醌含量，不能反映產(chǎn)品的臨床效果，這是因為游離蒽醌相應的活性為消炎作用，而大黃中的結合蒽醌才具有瀉下的活性。因此，含測指標應選擇結合蒽醌才能反映大黃在復方新藥中的瀉下作用。
1.2 含測指標未關注與產(chǎn)品安全性的關系
中藥復方新藥中若含有毒性藥材應選擇與安全性相關的毒性成分作為限量指標或含測指標，否則，質量控制的針對性不強，無法反映產(chǎn)品的安全性和有效性。
目前對含毒性藥材復方新藥質量控制的一般要求：處方中含有標明劇毒或大毒的藥材，內(nèi)服制劑和外用制劑用于瘡面、黏膜等易吸收的部位或制劑中添加了促進藥物透皮吸收的促透劑時，應在制劑中建立相應的毒性成分的限量檢測法或含量測定法，且要求有嚴格的限量或含量范圍，以確保制劑的安全。其中對毒性成分，應規(guī)定含量高限；對既是有毒成分又是有效成分的，應規(guī)定含量范圍。對中毒劑量與致死量十分接近的毒劇或大毒成分，如川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿中的烏頭堿（或酯型生物堿）等，應建立限量測定法，規(guī)定含量上限，以確保制劑的安全。對既是有毒性成分又是活性成分的，如雷公藤和昆明山海棠中的雷公藤甲素、馬錢子中的士的寧、八角楓中的毒藜堿等生物堿、桃兒七中的鬼臼毒素、駱駝蓬子中的生物堿等，應建立含量測定法，在制劑中規(guī)定嚴格的含量范圍，同時嚴格控制投料藥材中毒性成分的含量，保證制劑的安全和有效。
1.3 含測指標未全面反映與工藝的關系
中藥復方新藥大多采用多條工藝路線進行提取純化。若質量標準中僅選擇其中一條工藝路線上的藥材進行含測指標控制，無法全面反映生產(chǎn)實際，不符合“質量源于設計的理念”。如某復方新藥由紅參、附子（制）、桂枝、甘草等4味藥組成，主要工藝路線為紅參醇提；桂枝提揮發(fā)油；附子先水煎后加入甘草再與紅參、桂枝藥渣一起水提。質量標準中含測指標只控制了甘草（甘草苷）和附子（制）（苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿和苯甲酰次烏頭原堿的總量）。存在問題：標準中未控制君藥和醇提工藝路線的紅參；亦未控制提取揮發(fā)油工藝路線的桂枝，標準中僅僅反映水提工藝路線情況，未反映復方新藥工藝的實際情況。因此，復方新藥質量標準一般應根據(jù)工藝路線的實際情況分別選擇不同的含測指標進行質量控制。
1.4 含測指標未反映復方新藥質量標準的專屬性
目前許多適應癥完全不同的復方新藥卻采用相同的含測指標，如金絲桃苷、小檗堿、槲皮素、芍藥苷、綠原酸、阿魏酸等，難以反映復方新藥質量標準的專屬性，更無法真正反映產(chǎn)品的質量。因此，建議質量標準研究應根據(jù)品種的特點進行，建立符合個體特點的專屬性質量標準。
1.5 含測指標單一，未體現(xiàn)復方新藥多成分的特點
目前多數(shù)復方新藥質量標準仍采用單成分、單指標的含量測定，更未建立特征圖譜或指紋圖譜，無法反映復方新藥多成分的特點，更無法表達整體的質量和療效。如：某復方新藥由陳皮、葛根兩味藥組成，工藝為醇提，質量標準中建立了陳皮（陳皮苷）和葛根（葛根素）的含測，實現(xiàn)了多指標成分含量測定，但未進行指紋圖譜或特征圖譜的研究，尚無法反映新藥制劑多成分、多功能的特點。因此，中藥復方新藥建議按照“點”和“面”結合質量控制模式，根據(jù)研究的實際情況，在質量標準中探討建立合理可行的指紋圖譜或特征圖譜和建立多指標成分含量測定，以全面反映復方新藥多成分和中醫(yī)整體作用的特點，更好的控制產(chǎn)品質量。
2.關于質量標準研究中確定含量范圍問題
目前大多數(shù)中藥復方新藥質量標準中含量測定項下僅規(guī)定了含測指標含量的下限，無法反映產(chǎn)品質量，甚至影響安全性和有效性。王停等對某中藥復方新藥臨床試驗中出現(xiàn)的嚴重不良事件進行了調查，結果發(fā)現(xiàn)：質量標準中某質量控制含測成分僅規(guī)定了下限。Ⅱ期臨床試驗用樣品與Ⅲ期臨床用樣品批號不同，且樣品中該質量控制含測成分的含量明顯高于Ⅱ期臨床試驗用樣品。存在臨床前和臨床用樣品、Ⅱ期與Ⅲ期臨床用樣品之間均存在明顯的質量不均一問題。該案例說明,為保證中藥復方新藥臨床用藥安全有效，建議在質量標準中規(guī)定其所含有效成分或指標成分的含量范圍，以提高不同批次產(chǎn)品質量均一和穩(wěn)定。
3.關于質量研究中質量標準的設計理念
目前中藥復方新藥質量研究中質量標準設計理念存在的問題：以“完成作業(yè)式”的研究理念設計中藥復方新藥的質量標準，如主要控制1個或2個有效成分或指標成分均不能體現(xiàn)復方的整體療效，難以全面有效地評價和控制產(chǎn)品的質量，更難以反映其安全性和有效性。
中藥復方新藥質量標準設計理念是基于質量源于設計的理念進行質量標準設計，體現(xiàn)中醫(yī)藥理論特色，達到控制產(chǎn)品質量和體現(xiàn)臨床療效的目的。
質量源于設計的理念是由美國FDA在2006年推出的。FDA清楚地認識到藥品質量不能僅靠最后的測試來提高，而是來源于合理的設計和嚴格的控制，，并且在良好的cGMP條件下生產(chǎn)。在最理想的情況下，藥品的生產(chǎn)和質量能夠在最大限度上被合理的設計所控制，最后的藥品測試只是用于確認產(chǎn)品的質量。這不僅是科學的、基于風險的全面主動的藥物開發(fā)方法，也是科學的、基于風險的全面主動的藥品質量標準制訂的方法：藥品質量標準制訂是從藥品研發(fā)開始，對原輔料質量、生產(chǎn)工藝及其參數(shù)、最終產(chǎn)品的質量特性、藥品存儲、使用要求等各個方面都要進行深入的研究，積累翔實的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎上，建立風險評估策略、開發(fā)設計空間、確定最佳的藥品質量標準，同時隨著對藥品本身、藥品使用的特性的進一步了解以及新技術新方法的應用，達到不斷提高改進的目的。中藥復方新藥作為藥品的一種，雖然具有自身的特殊性，但并不妨礙基于質量源于設計的理念進行質量標準設計工作。
基于質量源于設計的理念，中藥復方新藥質量標準設計需考慮符合質量控制的通用性和專屬性的要求，盡可能體現(xiàn)產(chǎn)品的“安全、有效、均一、穩(wěn)定”。所謂通用性是指在遵循“科學、規(guī)范、實用”的原則下符合國家藥品標準制定的基本內(nèi)容要求。所謂專屬性是指中藥復方新藥有各自不同的處方藥味、制備工藝和臨床適應癥等，質量標準的設計需滿足本產(chǎn)品的特點，體現(xiàn)個體性。
中藥復方新藥是一個復雜體系，現(xiàn)階段難以實現(xiàn)整體控制，如何讓質量標準盡可能體現(xiàn)產(chǎn)品的“安全、有效、均一、穩(wěn)定”？建議在質量標準研究時關注以下幾方面。
3.1 加強系統(tǒng)的基礎研究
中藥復方新藥的物質基礎決定新藥的有效性和安全性。綜合利用化學分析和生物學等多種方法對復方新藥進行系統(tǒng)的基礎研究，盡量把新藥的物質基礎研究清楚，哪些是有效成分，哪些是毒性成分，哪些是指標性成分，有哪些大類成分，體內(nèi)的代謝情況，等等。只有在物質基礎研究數(shù)據(jù)已充分翔實的基礎上，才能建立起科學、全面、可行的復方新藥質量標準。
3.2 加強藥材基礎研究
藥材是保證復方新藥安全有效的源頭。藥材好，藥才好。藥材好即包括通過研究固定藥材基原、產(chǎn)地、藥用部位、采收期、產(chǎn)地加工等保證藥材質量穩(wěn)定的各項措施，也包括在國家或地方藥材標準的基礎上建立起符合復方新藥特點的藥材質量標準，這也是保證新藥制劑質量關鍵環(huán)節(jié)。如：新藥制劑質量標準控制的項目應在相應的藥材質量標準中有所體現(xiàn)。
3.3 體現(xiàn)藥材、中間體、制劑三者之間內(nèi)在關系
中藥復方質量控制只有將藥材源頭控制、生產(chǎn)的全過程控制和制劑質量標準的終點控制結合起來，才能全面地控制產(chǎn)品的質量。通過研究探討藥材質量、中間體質量、制劑質量三者之間內(nèi)在的關系，建立三者的關聯(lián)性，從源頭到生產(chǎn)過程再到制劑的全過程采用相同的質量控制項目或指標予以控制，并將相應的控制項目或指標在復方新藥質量標準中予以體現(xiàn)，強化復方新藥質量標準控制產(chǎn)品質量的針對性。如：根據(jù)品種研究情況，建立制劑的指紋圖譜或特征圖譜。
3.4 反映工藝路線和工藝控制水平
中藥復方新藥質量標準應根據(jù)工藝路線的情況分別設計質量控制項目，以反映工藝路線和工藝控制水平的實際情況。如含有打粉直接入藥或提取揮發(fā)油工藝應分別建立質量控制項目；含有水提和醇提等工藝路線應分別建立含測指標。
3.5 體現(xiàn)“點”和“面”結合質量控制模式
所謂“點”是指進行多指標成分的含測。所謂“面”是指采用指紋圖譜或特征圖譜表達復方新藥的特征和質量。中藥復方新藥質量標準建議采用多指標成分含測和合理可行的指紋圖譜或特征圖譜相結合的質量控制模式，一方面可以較全面反映復方新藥的多成分和中醫(yī)藥理論整體觀的特點，另一方面又可以對有效成分、毒性成分或指標成分進行定量控制，達到較全面地控制復方新藥質量的穩(wěn)定性和有效性。設計合理可行的“點”和“面”結合質量控制模式需要在復方新藥物質基礎研究數(shù)據(jù)充分翔的基礎上實現(xiàn)。
3.6 探討建立中藥生物活性質量控制
生物活性測定又稱生物測定，是用整體動物機體的體內(nèi)試驗或離體器官、組織、細胞等的體外試驗來測定藥品的性質和生物活性，以反映其臨床功能及效價的一種方法。生物活性測定的重要作用在于它提供了產(chǎn)品與臨床療效相關生物活性的信息，可評價批與批之間的穩(wěn)定性和一致性，并監(jiān)測到從中藥材/中藥飲片原料到生產(chǎn)過程中不曾預料、不易發(fā)現(xiàn)的變化，它是所有變化的整體綜合效應[7]。如溶栓片采用纖維蛋白平板法進行溶栓效價的活性檢測。杉樹白果槲寄生注射液采用Molt-4細胞進行生長抑制率的生物活性測定。
目前中藥復方新藥質量標準多采用化學分析的方法評價產(chǎn)品質量。由于化學質量評價手段只能揭示復方新藥的部分有效成分或指標成分，無法反映制劑的安全性和有效性，而中藥生物活性能直接提供與臨床有效性的信息，它能體現(xiàn)中藥的整體生物效應。因此，加強中藥生物活性質量控制研究，探討建立科學、可行、靈敏可重復的中藥生物活性測定方法對于全面反映新藥制劑安全性、有效性具有重要意義。
總之，基于質量源于設計理念的中藥復方新藥質量標準設計是在中醫(yī)藥理論指導下，在前期系統(tǒng)的中藥化學成分研究基礎上，借助包括中藥生物活性檢測在內(nèi)的各種科學技術手段進行綜合評價，研究決定新藥安全性和有效性的物質基礎，分析藥材、工藝、制劑三者之間的內(nèi)在關系，探討中藥化學成分與臨床適應癥的關系，與毒副作用的關系，與工藝穩(wěn)定的關系，與制劑均一的關系，重點保證有效性成分含量穩(wěn)定及有效性成分之間的比例相對穩(wěn)定，合理設定毒性成分或重金屬及有害元素等有害物質的限量標準，從而制訂出符合中藥復方新藥多成分、多層次、多靶點、多功能復雜體系的質量標準。
綜上所述，中藥復方新藥的質量不是僅質量標準本身就可以解決的，但質量標準是保證產(chǎn)品質量的關鍵環(huán)節(jié)和重要內(nèi)容，產(chǎn)品質量的提高離不開質量標準的提高。中藥復方新藥的復雜性、未知性決定了質量標準研究工作必將是逐漸揭示規(guī)律不斷接近真實的漫長探索過程[8]。隨著科學技術的不斷發(fā)展，在基于質量源于設計的理念指導下，中藥復方新藥質量標準系將日臻科學、系統(tǒng)和完善。
來源：《中國中藥雜志》
本文關鍵詞：中藥復方新藥研發(fā)中質量標準研究需關注的問題，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
本文編號：248020
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