中藥復(fù)方新藥研發(fā)中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究需關(guān)注的問題
發(fā)布時間:2017-03-05 16:55
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中藥復(fù)方新藥研發(fā)中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究需關(guān)注的問題
2016年09月18日
中藥復(fù)方新藥研發(fā)中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究需關(guān)注的問題
時間:2016-09-18
作者:周剛 何燕萍
中藥復(fù)方新藥是中藥新藥研究的主體,體現(xiàn)中醫(yī)藥理論特色。復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一,也是新藥藥學(xué)評價的重點內(nèi)容。盡管近年來中藥復(fù)方新藥的研究水平有了較大提高,但筆者在審評過程中發(fā)現(xiàn)復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料中仍然存在一些共性問題,本文擬分析這些問題,并提出相關(guān)個人建議,以達(dá)到共同提高的目的。
1.關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中含測指標(biāo)選擇的問題
1.1 含測指標(biāo)未關(guān)注與臨床適應(yīng)癥的關(guān)系
中藥復(fù)方新藥質(zhì)量控制指標(biāo)應(yīng)選擇與臨床適應(yīng)癥相關(guān)的有效成分作為含測指標(biāo),否則,質(zhì)量控制的意義不大,難以反映臨床療效。如某擬用于清熱通便的復(fù)方新藥,大黃為處方中君藥,若采用測定游離蒽醌含量,不能反映產(chǎn)品的臨床效果,這是因為游離蒽醌相應(yīng)的活性為消炎作用,而大黃中的結(jié)合蒽醌才具有瀉下的活性。因此,含測指標(biāo)應(yīng)選擇結(jié)合蒽醌才能反映大黃在復(fù)方新藥中的瀉下作用。
1.2 含測指標(biāo)未關(guān)注與產(chǎn)品安全性的關(guān)系
中藥復(fù)方新藥中若含有毒性藥材應(yīng)選擇與安全性相關(guān)的毒性成分作為限量指標(biāo)或含測指標(biāo),否則,質(zhì)量控制的針對性不強,無法反映產(chǎn)品的安全性和有效性。
目前對含毒性藥材復(fù)方新藥質(zhì)量控制的一般要求:處方中含有標(biāo)明劇毒或大毒的藥材,內(nèi)服制劑和外用制劑用于瘡面、黏膜等易吸收的部位或制劑中添加了促進(jìn)藥物透皮吸收的促透劑時,應(yīng)在制劑中建立相應(yīng)的毒性成分的限量檢測法或含量測定法,且要求有嚴(yán)格的限量或含量范圍,以確保制劑的安全。其中對毒性成分,應(yīng)規(guī)定含量高限;對既是有毒成分又是有效成分的,應(yīng)規(guī)定含量范圍。對中毒劑量與致死量十分接近的毒劇或大毒成分,如川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿中的烏頭堿(或酯型生物堿)等,應(yīng)建立限量測定法,規(guī)定含量上限,以確保制劑的安全。對既是有毒性成分又是活性成分的,如雷公藤和昆明山海棠中的雷公藤甲素、馬錢子中的士的寧、八角楓中的毒藜堿等生物堿、桃兒七中的鬼臼毒素、駱駝蓬子中的生物堿等,應(yīng)建立含量測定法,在制劑中規(guī)定嚴(yán)格的含量范圍,同時嚴(yán)格控制投料藥材中毒性成分的含量,保證制劑的安全和有效。
1.3 含測指標(biāo)未全面反映與工藝的關(guān)系
中藥復(fù)方新藥大多采用多條工藝路線進(jìn)行提取純化。若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅選擇其中一條工藝路線上的藥材進(jìn)行含測指標(biāo)控制,無法全面反映生產(chǎn)實際,不符合“質(zhì)量源于設(shè)計的理念”。如某復(fù)方新藥由紅參、附子(制)、桂枝、甘草等4味藥組成,主要工藝路線為紅參醇提;桂枝提揮發(fā)油;附子先水煎后加入甘草再與紅參、桂枝藥渣一起水提。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含測指標(biāo)只控制了甘草(甘草苷)和附子(制)(苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿和苯甲酰次烏頭原堿的總量)。存在問題:標(biāo)準(zhǔn)中未控制君藥和醇提工藝路線的紅參;亦未控制提取揮發(fā)油工藝路線的桂枝,標(biāo)準(zhǔn)中僅僅反映水提工藝路線情況,未反映復(fù)方新藥工藝的實際情況。因此,復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)根據(jù)工藝路線的實際情況分別選擇不同的含測指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量控制。
1.4 含測指標(biāo)未反映復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的專屬性
目前許多適應(yīng)癥完全不同的復(fù)方新藥卻采用相同的含測指標(biāo),如金絲桃苷、小檗堿、槲皮素、芍藥苷、綠原酸、阿魏酸等,難以反映復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的專屬性,更無法真正反映產(chǎn)品的質(zhì)量。因此,建議質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)根據(jù)品種的特點進(jìn)行,建立符合個體特點的專屬性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
1.5 含測指標(biāo)單一,未體現(xiàn)復(fù)方新藥多成分的特點
目前多數(shù)復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍采用單成分、單指標(biāo)的含量測定,更未建立特征圖譜或指紋圖譜,無法反映復(fù)方新藥多成分的特點,更無法表達(dá)整體的質(zhì)量和療效。如:某復(fù)方新藥由陳皮、葛根兩味藥組成,工藝為醇提,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立了陳皮(陳皮苷)和葛根(葛根素)的含測,實現(xiàn)了多指標(biāo)成分含量測定,但未進(jìn)行指紋圖譜或特征圖譜的研究,尚無法反映新藥制劑多成分、多功能的特點。因此,中藥復(fù)方新藥建議按照“點”和“面”結(jié)合質(zhì)量控制模式,根據(jù)研究的實際情況,在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中探討建立合理可行的指紋圖譜或特征圖譜和建立多指標(biāo)成分含量測定,以全面反映復(fù)方新藥多成分和中醫(yī)整體作用的特點,更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量。
2.關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中確定含量范圍問題
目前大多數(shù)中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定項下僅規(guī)定了含測指標(biāo)含量的下限,無法反映產(chǎn)品質(zhì)量,甚至影響安全性和有效性。王停等對某中藥復(fù)方新藥臨床試驗中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了調(diào)查,結(jié)果發(fā)現(xiàn):質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某質(zhì)量控制含測成分僅規(guī)定了下限。Ⅱ期臨床試驗用樣品與Ⅲ期臨床用樣品批號不同,且樣品中該質(zhì)量控制含測成分的含量明顯高于Ⅱ期臨床試驗用樣品。存在臨床前和臨床用樣品、Ⅱ期與Ⅲ期臨床用樣品之間均存在明顯的質(zhì)量不均一問題。該案例說明,為保證中藥復(fù)方新藥臨床用藥安全有效,建議在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其所含有效成分或指標(biāo)成分的含量范圍,以提高不同批次產(chǎn)品質(zhì)量均一和穩(wěn)定。
3.關(guān)于質(zhì)量研究中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計理念
目前中藥復(fù)方新藥質(zhì)量研究中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計理念存在的問題:以“完成作業(yè)式”的研究理念設(shè)計中藥復(fù)方新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),如主要控制1個或2個有效成分或指標(biāo)成分均不能體現(xiàn)復(fù)方的整體療效,難以全面有效地評價和控制產(chǎn)品的質(zhì)量,更難以反映其安全性和有效性。
中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計理念是基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計,體現(xiàn)中醫(yī)藥理論特色,達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量和體現(xiàn)臨床療效的目的。
質(zhì)量源于設(shè)計的理念是由美國FDA在2006年推出的。FDA清楚地認(rèn)識到藥品質(zhì)量不能僅靠最后的測試來提高,而是來源于合理的設(shè)計和嚴(yán)格的控制,,并且在良好的cGMP條件下生產(chǎn)。在最理想的情況下,藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量能夠在最大限度上被合理的設(shè)計所控制,最后的藥品測試只是用于確認(rèn)產(chǎn)品的質(zhì)量。這不僅是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥物開發(fā)方法,也是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的方法:藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂是從藥品研發(fā)開始,對原輔料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及其參數(shù)、最終產(chǎn)品的質(zhì)量特性、藥品存儲、使用要求等各個方面都要進(jìn)行深入的研究,積累翔實的數(shù)據(jù),在透徹理解的基礎(chǔ)上,建立風(fēng)險評估策略、開發(fā)設(shè)計空間、確定最佳的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),同時隨著對藥品本身、藥品使用的特性的進(jìn)一步了解以及新技術(shù)新方法的應(yīng)用,達(dá)到不斷提高改進(jìn)的目的。中藥復(fù)方新藥作為藥品的一種,雖然具有自身的特殊性,但并不妨礙基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計工作。
基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念,中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計需考慮符合質(zhì)量控制的通用性和專屬性的要求,盡可能體現(xiàn)產(chǎn)品的“安全、有效、均一、穩(wěn)定”。所謂通用性是指在遵循“科學(xué)、規(guī)范、實用”的原則下符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的基本內(nèi)容要求。所謂專屬性是指中藥復(fù)方新藥有各自不同的處方藥味、制備工藝和臨床適應(yīng)癥等,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計需滿足本產(chǎn)品的特點,體現(xiàn)個體性。
中藥復(fù)方新藥是一個復(fù)雜體系,現(xiàn)階段難以實現(xiàn)整體控制,如何讓質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)盡可能體現(xiàn)產(chǎn)品的“安全、有效、均一、穩(wěn)定”?建議在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究時關(guān)注以下幾方面。
3.1 加強系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究
中藥復(fù)方新藥的物質(zhì)基礎(chǔ)決定新藥的有效性和安全性。綜合利用化學(xué)分析和生物學(xué)等多種方法對復(fù)方新藥進(jìn)行系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究,盡量把新藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究清楚,哪些是有效成分,哪些是毒性成分,哪些是指標(biāo)性成分,有哪些大類成分,體內(nèi)的代謝情況,等等。只有在物質(zhì)基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)已充分翔實的基礎(chǔ)上,才能建立起科學(xué)、全面、可行的復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3.2 加強藥材基礎(chǔ)研究
藥材是保證復(fù)方新藥安全有效的源頭。藥材好,藥才好。藥材好即包括通過研究固定藥材基原、產(chǎn)地、藥用部位、采收期、產(chǎn)地加工等保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定的各項措施,也包括在國家或地方藥材標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上建立起符合復(fù)方新藥特點的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),這也是保證新藥制劑質(zhì)量關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如:新藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的項目應(yīng)在相應(yīng)的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有所體現(xiàn)。
3.3 體現(xiàn)藥材、中間體、制劑三者之間內(nèi)在關(guān)系
中藥復(fù)方質(zhì)量控制只有將藥材源頭控制、生產(chǎn)的全過程控制和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點控制結(jié)合起來,才能全面地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。通過研究探討藥材質(zhì)量、中間體質(zhì)量、制劑質(zhì)量三者之間內(nèi)在的關(guān)系,建立三者的關(guān)聯(lián)性,從源頭到生產(chǎn)過程再到制劑的全過程采用相同的質(zhì)量控制項目或指標(biāo)予以控制,并將相應(yīng)的控制項目或指標(biāo)在復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以體現(xiàn),強化復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制產(chǎn)品質(zhì)量的針對性。如:根據(jù)品種研究情況,建立制劑的指紋圖譜或特征圖譜。
3.4 反映工藝路線和工藝控制水平
中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)工藝路線的情況分別設(shè)計質(zhì)量控制項目,以反映工藝路線和工藝控制水平的實際情況。如含有打粉直接入藥或提取揮發(fā)油工藝應(yīng)分別建立質(zhì)量控制項目;含有水提和醇提等工藝路線應(yīng)分別建立含測指標(biāo)。
3.5 體現(xiàn)“點”和“面”結(jié)合質(zhì)量控制模式
所謂“點”是指進(jìn)行多指標(biāo)成分的含測。所謂“面”是指采用指紋圖譜或特征圖譜表達(dá)復(fù)方新藥的特征和質(zhì)量。中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建議采用多指標(biāo)成分含測和合理可行的指紋圖譜或特征圖譜相結(jié)合的質(zhì)量控制模式,一方面可以較全面反映復(fù)方新藥的多成分和中醫(yī)藥理論整體觀的特點,另一方面又可以對有效成分、毒性成分或指標(biāo)成分進(jìn)行定量控制,達(dá)到較全面地控制復(fù)方新藥質(zhì)量的穩(wěn)定性和有效性。設(shè)計合理可行的“點”和“面”結(jié)合質(zhì)量控制模式需要在復(fù)方新藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)充分翔的基礎(chǔ)上實現(xiàn)。
3.6 探討建立中藥生物活性質(zhì)量控制
生物活性測定又稱生物測定,是用整體動物機體的體內(nèi)試驗或離體器官、組織、細(xì)胞等的體外試驗來測定藥品的性質(zhì)和生物活性,以反映其臨床功能及效價的一種方法。生物活性測定的重要作用在于它提供了產(chǎn)品與臨床療效相關(guān)生物活性的信息,可評價批與批之間的穩(wěn)定性和一致性,并監(jiān)測到從中藥材/中藥飲片原料到生產(chǎn)過程中不曾預(yù)料、不易發(fā)現(xiàn)的變化,它是所有變化的整體綜合效應(yīng)[7]。如溶栓片采用纖維蛋白平板法進(jìn)行溶栓效價的活性檢測。杉樹白果槲寄生注射液采用Molt-4細(xì)胞進(jìn)行生長抑制率的生物活性測定。
目前中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多采用化學(xué)分析的方法評價產(chǎn)品質(zhì)量。由于化學(xué)質(zhì)量評價手段只能揭示復(fù)方新藥的部分有效成分或指標(biāo)成分,無法反映制劑的安全性和有效性,而中藥生物活性能直接提供與臨床有效性的信息,它能體現(xiàn)中藥的整體生物效應(yīng)。因此,加強中藥生物活性質(zhì)量控制研究,探討建立科學(xué)、可行、靈敏可重復(fù)的中藥生物活性測定方法對于全面反映新藥制劑安全性、有效性具有重要意義。
總之,基于質(zhì)量源于設(shè)計理念的中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,在前期系統(tǒng)的中藥化學(xué)成分研究基礎(chǔ)上,借助包括中藥生物活性檢測在內(nèi)的各種科學(xué)技術(shù)手段進(jìn)行綜合評價,研究決定新藥安全性和有效性的物質(zhì)基礎(chǔ),分析藥材、工藝、制劑三者之間的內(nèi)在關(guān)系,探討中藥化學(xué)成分與臨床適應(yīng)癥的關(guān)系,與毒副作用的關(guān)系,與工藝穩(wěn)定的關(guān)系,與制劑均一的關(guān)系,重點保證有效性成分含量穩(wěn)定及有效性成分之間的比例相對穩(wěn)定,合理設(shè)定毒性成分或重金屬及有害元素等有害物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn),從而制訂出符合中藥復(fù)方新藥多成分、多層次、多靶點、多功能復(fù)雜體系的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
綜上所述,中藥復(fù)方新藥的質(zhì)量不是僅質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身就可以解決的,但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要內(nèi)容,產(chǎn)品質(zhì)量的提高離不開質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高。中藥復(fù)方新藥的復(fù)雜性、未知性決定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作必將是逐漸揭示規(guī)律不斷接近真實的漫長探索過程[8]。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,在基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念指導(dǎo)下,中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)系將日臻科學(xué)、系統(tǒng)和完善。
來源:《中國中藥雜志》
本文關(guān)鍵詞:中藥復(fù)方新藥研發(fā)中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究需關(guān)注的問題,由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
本文編號:248020
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