本文關(guān)鍵詞：生長停滯特異基因6與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究

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【摘要】：背景 2型糖尿病現(xiàn)在成為了全球最重要的醫(yī)療衛(wèi)生問題之一。在近二十多年來,伴隨著我國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展,居民的生活方式也發(fā)生了明顯的改變,2型糖尿病在我國的患病人數(shù)也呈現(xiàn)出急劇增加的趨勢。目前在我國大約有9000萬的糖尿病患者以及1.5億的糖尿病前期患者。2型糖尿病漸漸成為了威脅我國人民生命健康的一種重要疾病,也是急需解決的一項重大的公共衛(wèi)生問題。糖尿病所帶來的并發(fā)癥如腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及眼,給糖尿病的患者在精神上和物質(zhì)上都帶來沉重的痛苦和負(fù)擔(dān)。 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病(diabetes mellitus, DM)微血管并發(fā)癥中常見但是比較嚴(yán)重的一種慢性并發(fā)癥。DR發(fā)生率高、波及范圍大、危害性大、后果嚴(yán)重,給糖尿病患者、家庭和社會帶來沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究已表明DR是很復(fù)雜的一個病理過程,它是由多種因素、多個階段共同作用的結(jié)果,與蛋白質(zhì)非酶糖化、多元醇代謝異常、糖化血紅蛋白、自由基作用、二�；视�-蛋白激酶C (diacylglycerol protein kinase C, DG-PKC)系統(tǒng)激活有關(guān)。但是關(guān)于DR的發(fā)病機(jī)制,研究尚未明確,目前出現(xiàn)的預(yù)防和治療DR的方法在療效、安全性、價格方面未能達(dá)到最佳,因此,探索DR的發(fā)病機(jī)制將有助于研究者提出新的治療方法以及研制新的藥物,這對減慢疾病的進(jìn)展及降低發(fā)生失明的幾率具有非常重大的意義。 生長停滯特異基因6(Growth arrest specific gene6, Gas6)蛋白是Gas6基因編碼產(chǎn)物,是新發(fā)現(xiàn)的一類生長因子,它屬于依賴維生素K的蛋白家族成員,表達(dá)于多種體細(xì)胞和器官中,比如肺、腸、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、骨髓間質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和單核細(xì)胞等。它是一種由679個氨基酸組成、分子量為75KD的分泌型蛋白。Gas6作用于細(xì)胞受體,其受體屬于酪氨酸激酶家族,它們包括Sky(Tyro3). Axl、Mer,也統(tǒng)稱為酪氨酸激酶(TAM)受體。這三個受體表達(dá)于不同的組織和器官,其中Sky受體表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；Axl受體表達(dá)于血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等等；Mer受體則表達(dá)于血小板和單核細(xì)胞等。Axl、Mer、Sky可以在金屬蛋白酶作用下被切割,成為可溶性受體(soluble Axl, sAxl; soluble Mer, sMer; soluble Sky, sSky),研究人員可以在血漿中檢測到游離的受體。 眾多的細(xì)胞生物學(xué)和動物實驗的結(jié)果表明,Gas6/TAM系統(tǒng)參與了糖尿病腎病以及糖尿病心血管并發(fā)癥的病理生理過程。在2型糖尿病初期,血清Gas6水平明顯降低；在血管平滑肌細(xì)胞,Gas6/Axl表達(dá)通路受血葡萄糖水平調(diào)節(jié),低濃度血糖水平時(5.5mmol/L), Gas6明顯激活蛋白激酶B(Protein Kinase B,Akt/PKB)通路,使Akt磷酸化增加,介導(dǎo)抗凋亡能力增強(qiáng)；高濃度血糖水平時(27.5mmol/L), Gas6明顯激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinasesl/2,ERKl/2)通路,使ERK1/2磷酸化,誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)；在糖尿病腎病期,血清Gas6水平明顯升高,與糖尿病系膜和腎小球細(xì)胞增生有關(guān)。對鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病腎病小鼠的研究發(fā)現(xiàn),Gas6和Axl在小鼠腎小球的表達(dá)增加,而注入小劑量的華法林(Gas6特異性抑制劑)后可以抑制這些小鼠的蛋白尿和腎小球肥大,降低腎小球的高濾過率。DR與糖尿病腎病作為糖尿病微血管疾病,在發(fā)病機(jī)制中兩者有很多相似之處,比如有遺傳因素,糖基化終末產(chǎn)物,多元醇通路,蛋白激酶C激活,細(xì)胞因子以及免疫炎癥因素等等,不同的是各自有具體的影響因子、靶器官本身病理改變及對各種影響因素應(yīng)答不同。因此,Gas6/TAM系統(tǒng)很有可能在DR的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用,而Gas6/TAM系統(tǒng)與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)研究目前國內(nèi)外尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道。本研究通過檢測2型糖尿病DR患者血清Gas6的表達(dá),探討其與DR之間的關(guān)系,為DR患者在診斷和治療上提供新的思路。 材料與方法 選擇在南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院眼科和內(nèi)分泌科門診就診或住院的2型糖尿病患者90例作為試驗組,同期我院體檢中心結(jié)果正常者30例作為正常對照組。試驗組每位患者均由有經(jīng)驗的眼科專家散瞳后進(jìn)行詳細(xì)的裂隙燈、眼底鏡或者眼底照相以及眼底熒光血管造影等檢查。按照1985年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病性視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)將患者進(jìn)行分組,分為糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者(Non-diabetic retinopathy, NDR組)30例,男21例、女9例,平均年齡55.37±9.61歲,背景性糖尿病視網(wǎng)膜病變組(background diabetic retinopathy, BDR)30例,男15例、女15例,平均年齡61.47±9.97歲；增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組(proliferative diabetic retinopathy, PDR)30例,男19例,女11例,平均年齡58.4±10.24。正常人組選自同等時間來院體檢的健康成年人共30例,男16例,女14例。平均年齡43.67±6.37歲,選擇無心臟、肝臟、腎臟、眼底以及內(nèi)分泌疾病的健康者,其體檢結(jié)果均顯示肝功能、腎功能、血糖水平等其他生化指標(biāo)都在正常的范圍內(nèi)。以上四組性別比例、體重指數(shù)匹配,四組間性別(x2=4.150,P=0.246)、體重指數(shù)(F=1.390,P=0.250)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 對每一位入院的糖尿病患者均進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查和病史詢問,所有的研究對象在采血前的10個小時內(nèi)禁水食,于第二日清晨抽取肘靜脈血5ml,分別測空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、甘油三酯(Tri-glyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol、總膽固醇(Total cholesterol, TC)、糖化血紅蛋白(Glycated HemoglobinAlc, HbAlc)、血肌酐(Serum Creatinine, SCr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen, BUN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate Transaminase, AST)、白細(xì)胞(white bloodcell, WBC)、中性粒細(xì)胞(Neutrophil granulocyte, NEUT)。另留標(biāo)本離心(3000轉(zhuǎn)/分),30分鐘后留取血清1.5mL并分裝,置于-80℃冰箱密封保存,待測血清Gas6濃度。 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,各組數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,多組數(shù)據(jù)組間比較采用方差齊性檢驗和單因素方差分析,組間均數(shù)的比較采用LSD檢驗(滿足正態(tài)分布和方差齊性)或者多個獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(不滿足正態(tài)分布和方差齊性),將DR的嚴(yán)重程度按照正常組、NDR、BDR、PDR依次賦值為1、2、3、4,分析與各變量之間的相關(guān)性。分析DR嚴(yán)重程度與其他變量的相關(guān)性用Spearman相關(guān)分析,分析Gas6與其他變量的相關(guān)性用Pearson相關(guān)分析及多元逐步回歸分析。(檢驗水平a=0.05) 結(jié)果 1.PDR組、BDR組、NDR組三組收縮壓高于正常人組(均P0.05),PDR組患者收縮壓顯著高于NDR組(P=0.005); PDR組舒張壓顯著高于BDR組、NDR組、正常人組(均P0.05); PDR組病程較BDR組、NDR組明顯延長(P0.05); 2.PDR組(192.99138.37ng/ml)、BDR組(190.98±30.36ng/ml)患者血清Gas6濃度顯著低于正常人組Gas6濃度(214.74149.66ng/ml)(均p0.05)。 3.PDR組與正常人組組間比較血肌酐(123.13±57.7) umol/L、血尿素氮(7.73±3.24) mmol/L、糖化血紅蛋白(8.66±2.33)%、總膽固醇(6.12±1.5) mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(3.5011.30) mmol/L在PDR組明顯高于正常人組((74.33118.06) umol/L、(4.31±1.1) mmol/L、(5.3110.48)%、(4.94±0.97) mmol/L、(2.76±0.74) mmol/L,均P0.05)。 4.BDR組與正常人組組間比較血尿素氮(5.58±2.35)umol/L、糖化血紅蛋白(9.93±2.94)%高于正常人組(分別為(4.31±1.1)umol/L、(5.3110.48)%,均P0.05)。 5.NDR組與正常人組組間比較NDR組糖化血紅蛋白(9.22±2.63)%高于正常人組(5.31±0.48)%,P0.05。 6.PDR組、BDR組、NDR組三組間的比較與NDR組相比,血肌酐、血尿素氮、總膽固醇在BDR組、PDR組顯著升高；PDR組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶明顯低于NDR組；BDR天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于PDR組、NDR組；與BDR組相比,PDR組糖化血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降；PDR組甘油三酯比BDR組明顯升高；PDR組高密度脂蛋白膽固醇明顯低于BDR組、NDR組；PDR組低密度脂蛋白膽固醇高于BDR組、NDR組。(均P0.05) 7.相關(guān)性分析 7.1Gas6與收縮壓呈負(fù)相關(guān)(r=-0.180),與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān),(r=0.203,r=0.202),均P0.05.逐步回歸分析,得到回歸方程為Gas6=205.284+8.669低密度脂蛋白-0.264白細(xì)胞(R2=0.095,F=14.927,p0.001),對方程內(nèi)各自變量進(jìn)行單獨(dú)檢驗,低密度脂蛋白膽固醇對Gas6有正相關(guān)影響,r=0.270,p0.001. 7.2糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度與Gas6、白細(xì)胞、高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)(r=-0.097,r=-0.170,r=-0.158,均P0.05),與收縮壓、舒張壓、病程、血肌酐、血尿素氮、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為(r=0.122, r=0.449, r=0.383, r=0.619, r=0.432, r=0.532, r=0.315, r=0.286,r=0.155, r=0.264,均P0.05)。 結(jié)論 1.血清Gas6在DR發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮保護(hù)作用,其機(jī)制可能與抗細(xì)胞凋亡有關(guān)。 2.收縮壓、舒張壓、病程、血肌酐、血尿素氮、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、白細(xì)胞可能是DR的危險因素,Gas6、高密度脂蛋白膽固醇可能是DR的保護(hù)因素。
【關(guān)鍵詞】：生長停滯特異基因6 糖尿病視網(wǎng)膜病變 發(fā)病機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R587.2;R774.1
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-17
• 研究背景17-35
• 1.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究現(xiàn)狀17-20
• 1.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床表現(xiàn)20-22
• 1.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變的分期標(biāo)準(zhǔn)22
• 1.4 糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療22-23
• 1.5 細(xì)胞因子與糖尿病視網(wǎng)膜病變23-27
• 1.6 生長停滯特異基因627-32
• 1.7 Gas6/TAM系統(tǒng)與糖尿病視網(wǎng)膜病變32-35
• 材料與方法35-40
• 2.1 研究對象35
• 2.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)35
• 2.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)35
• 2.2 分組方法35-36
• 2.3 一般資料的懫集及體格檢查36
• 2.4 輔助檢查36
• 2.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)36-37
• 2.6 主要實驗器材37
• 2.7 實驗方法37-39
• 2.8 統(tǒng)計學(xué)方法39-40
• 結(jié)果40-50
• 3.1 患者一般情況的比較40-41
• 3.2 四組間Gas6濃度的比較及與各變量相關(guān)性的分析41-43
• 3.3 四組間實驗室檢查指標(biāo)的比較43-48
• 3.3.1 PDR組與正常人組的比較43-44
• 3.3.2 BDR組與正常人組的比較44-45
• 3.3.3 NDR組與正常人組的比較45-47
• 3.3.4 PDR組、BDR組、NDR組三組之間的比較47-48
• 3.4 糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度與各變量的相關(guān)性分析48-50
• 討論50-54
• 4.1 Gas6與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系50-51
• 4.2 高血壓與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系51
• 4.3 腎臟病變與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系51-52
• 4.4 血脂與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系52
• 4.5 白細(xì)胞與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系52-54
• 結(jié)論54-55
• 英文縮略詞55-57
• 參考文獻(xiàn)57-63
• 攻讀學(xué)位期間成果63-64
• 致謝64-65

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：929317