背景:Fc受體是一種膜結(jié)合糖蛋白,是聯(lián)系細(xì)胞免疫和體液免疫的樞紐,在許多免疫反應(yīng)和炎癥過(guò)程的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。Behcet病(Beh?et’s disease BD)和Vogt-小柳原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome VKH)是我國(guó)發(fā)病率較高的兩種葡萄膜炎“頑癥”。目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,免疫遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展對(duì)理解該病的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響。FC受體基因單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms SNP)和多種慢性炎癥及自身免疫性疾病相關(guān),但其整個(gè)家族基因的遺傳多態(tài)性與BD和VKH的之間的聯(lián)系尚未闡明。目的:本研究旨在探討Fc受體家族基因單核苷酸多態(tài)性在中國(guó)漢族人群中與Behcet病及VKH綜合征之間的相關(guān)性。方法:本研究根據(jù)以往的文獻(xiàn)報(bào)道選取了FC基因家族中的23個(gè)單核苷酸基因多態(tài)性位點(diǎn),分別納入中國(guó)漢族人群中眼部Behcet病患者1022人、VKH綜合征患者467人及正常對(duì)照組1803人。運(yùn)用Sequenom MassARRAY?平臺(tái)和PCR-RFLP方法以及Taq Man?SNP基因分型技術(shù)對(duì)這23個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行分型比較,以期找到Fc基因家族中同Behcet病和VKH綜合征相關(guān)的陽(yáng)性位點(diǎn)。之后通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)檢測(cè)不同基因型正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell PBMC)中致病基因的mRNA表達(dá)水平,酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay ELISA)評(píng)價(jià)不同基因型健康人外周血上清中細(xì)胞因子的表達(dá)水平。結(jié)果:在關(guān)于Behcet病的第一階段研究中發(fā)現(xiàn)FCGR3A基因rs428888位點(diǎn)的CC基因型頻率在Behcet病患者中顯著降低(Pc=2.02×10~( 2),OR=0.551),CT基因型頻率在Behcet病中顯著高于對(duì)照組(Pc=2.02×10~( 2),OR=1.814)。其他22個(gè)SNPs經(jīng)統(tǒng)計(jì)和Behcet病沒(méi)有相關(guān)性。第二階段擴(kuò)增樣本實(shí)驗(yàn)后,統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)一步肯定了前期結(jié)果。兩階段合并數(shù)據(jù)分析顯示FCGR3A基因rs428888位點(diǎn)的CC基因型和C等位基因頻率在Behcet病患者中顯著低于正常對(duì)照(Pc=1.96×10~(-7),OR=0.527;Pc=7.22×10~(-7),OR=0.554),CT基因型頻率在Behcet病患者中顯著增高(Pc=1.96×10~(-7);OR=1.897)。第三階段功能研究顯示正常人外周血PBMCs中,rs428888 CT型個(gè)體FCGR3A mRNA表達(dá)顯著高于CC基因型個(gè)體(P=0.005)。在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激的PBMCs中,rs428888位點(diǎn)CT基因型個(gè)體中MCP-1,IL-1β和TNF-α的表達(dá)較CC基因型個(gè)體的表達(dá)顯著升高(P=0.034;P=0.025;P=0.04)。在關(guān)于Fc受體家族基因同VKH綜合征相關(guān)性的研究中未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性位點(diǎn)及致病基因,故實(shí)驗(yàn)終止于第一階段,未進(jìn)行后續(xù)步驟。結(jié)論:我們發(fā)現(xiàn)FCGR3A基因的rs428888位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)漢族人Behcet病有遺傳易感性,可能通過(guò)調(diào)節(jié)FCGR3A基因的mRNA表達(dá)水平來(lái)影響其發(fā)病。
【學(xué)位單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R773
【部分圖文】：

圖 1.1 采用本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)所選 FCGR3A 的 SNPs 作連鎖不平衡分析熱圖.1 Heatmap illustrate linkage disequilibrium (LD) between the five SNPs of FCusing our own data.CGR3A/rs428888 不同基因型 FCGR3A/rs428888 對(duì) FCRNA 表達(dá)的影響述階段的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示與 Behcet 病遺傳易感相關(guān)。我們采集了 20血樣，提取 DNA 進(jìn)行了陽(yáng)性位點(diǎn)的基因分型；分離 PBMC 細(xì)胞，提A，檢測(cè)了不同基因型個(gè)體 FCGR3AmRNA 的表達(dá)。Real-time PCRGR3A/rs428888 的 CT 基因型個(gè)體在未刺激的 PBMCs 中，F(xiàn)CGR3A 表達(dá)較 CC 基因型個(gè)體顯著升高（P=0.005）見(jiàn)圖 1.2；對(duì)于不同性

rs428888不同基因型對(duì)FCGR3AmRNA表達(dá)的影響

33圖 1.3 rs428888 不同性別對(duì) FCGR3A mRNA 表達(dá)的影響的 PBMCs 中，rs428888 不同性別對(duì) FCGR3AmRNA 表(男性= 15 ；女性= 5 )Figure 1.3 The influence of gender on FCGR3A expressiosion of FCGR3A in unstimulated PBMCs from rs428888 different gender. (male：n = 15 , female：n = 5 )

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本文編號(hào)：2834955