【摘要】：研究背景真菌性角膜炎(fungal keratitis,FK)是一種多發(fā)于熱帶及亞熱帶地區(qū)的感染性角膜病變,發(fā)病率極高,且有極高的致盲率。尤其是在發(fā)展中國(guó)家,FK為最常見(jiàn)的致盲性眼病之一,其發(fā)病率在各種嚴(yán)重感染性角膜病變中甚至可以居于首位。FK的病因多種多樣,在發(fā)達(dá)國(guó)家,該病最常見(jiàn)的誘因?yàn)榕宕鹘悄そ佑|鏡;而在發(fā)展中國(guó)家,該病的主要誘因則是角膜外傷,尤其是植物性角膜外傷。在世界范圍內(nèi),FK的致病真菌有七十余種,其中最常見(jiàn)的是鐮刀菌屬真菌和曲霉菌屬真菌。臨床數(shù)據(jù)表明,與其它真菌引起的角膜炎相比,曲霉菌性角膜炎具有診斷率低、藥物治療效果差、手術(shù)治療需求率高、預(yù)后不良和復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn),已成為目前臨床上最為棘手的FK之一。因此,本研究選用煙曲霉菌(Aspergillusfumigatus,A.fumigatus)構(gòu)建FK的動(dòng)物模型并進(jìn)行相關(guān)研究,這具有重要的理論價(jià)值和臨床意義。FK病情進(jìn)展迅速且預(yù)后相對(duì)不良,因此必須進(jìn)行及時(shí)的診斷和有效的治療,否則就有可能出現(xiàn)前房積膿、角膜穿孔、惡性青光眼或真菌性眼內(nèi)炎等癥狀,甚至導(dǎo)致失明乃至眼球摘除的后果。目前的相關(guān)研究已經(jīng)表明,在FK的過(guò)程中,機(jī)體的免疫功能是抵抗真菌感染的重要因素。因此,想要研究FK,就需要深入探究疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中角膜的免疫防御體系。角膜由外向內(nèi)依次分五層結(jié)構(gòu),角膜上皮細(xì)胞(cornal epithelial cell,CEC)因?yàn)榫佑诮悄さ淖畋砻?因而成為了角膜抵擋病原微生物入侵的第一重生物學(xué)防線(xiàn)。病原微生物侵犯角膜組織時(shí),CEC可以通過(guò)其上的Toll樣受體(Toll like receptors,TLRs)和 NOD 樣受體(NOD like receptors,NLRs)等重要的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRs)識(shí)別病原微生物表面的病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMPs),從而啟動(dòng)下游的免疫反應(yīng),發(fā)揮抵抗病原微生物入侵的作用。我們的前期研究已經(jīng)表明,在A.fumigatus性角膜炎發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中,CEC表面上的TLR2和TLR4受體可以接受A.fumigatus的刺激并對(duì)它們進(jìn)行識(shí)別,激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor κB,NF-κB)并啟動(dòng)NF-κB下游的信號(hào)通路,釋放白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6,IL-8,IL-10,IL-1β和TNF-α等細(xì)胞因子以及hBD2和LL37等抗菌肽,并通過(guò)與NOD1和NOD2的交互作用參與免疫反應(yīng)。胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin,TSLP)由基質(zhì)細(xì)胞系產(chǎn)生,為一種IL-7樣細(xì)胞因子,研究表明TSLP主要由各類(lèi)上皮細(xì)胞分泌表達(dá),并在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在病原微生物的刺激下,呼吸道和CEC可以上調(diào)NF-κB信號(hào)通路并促進(jìn)TSLP的分泌。TSLP受體(Thymic stromal lymphopoietin receptor,TSLPR)是一種由 TSLPR 和 IL-7R 的 α-鏈構(gòu)成的異二聚體,在樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)、淋巴細(xì)胞以及單核細(xì)胞等細(xì)胞的表面均有表達(dá)。我們的前期研究發(fā)現(xiàn),在A.fumigatus性角膜炎發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中,TLR2下游的TLR2/MyD88/NFκB-p65信號(hào)通路促進(jìn)了 CEC對(duì)TSLP的分泌,并增強(qiáng)了 TSLPR的表達(dá),啟動(dòng)了 TSLP/TSLPR下游的STAT5信號(hào)通路,參與了CEC的抗真菌反應(yīng),增強(qiáng)固有免疫,發(fā)揮抵抗真菌感染的作用。這提示了我們,TSLP顯然參與了角膜抵抗真菌感染的過(guò)程。研究表明,TSLP通過(guò)多種方式作用于DCs,參與獲得性免疫反應(yīng)。在角膜創(chuàng)傷的過(guò)程中,在TSLP等因子的作用下,DCs與CEC協(xié)作,共同參與了角膜組織的修復(fù)和維護(hù)。TSLP可以激活CD11 c+DCs,促進(jìn)其合成Th2(T helper type 2,Th2)細(xì)胞趨化因子,如胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(thymus and activation-regulated chemokine,TARC)、巨噬細(xì)胞源性趨化因子(macrophage-derived chemokine,MDC)和肺活化調(diào)節(jié)趨化因子(pulmonary and activation-regulated,PARC)等,從而進(jìn)一步促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖,并誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為可分泌IL-4,IL-5,IL-13和TNF-α等細(xì)胞因子的Th2細(xì)胞,誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)。OX40配體(L)是TNF超家族的成員之一,它可以與活化的T細(xì)胞表面的抗受體OX40結(jié)合,促進(jìn)T細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)獲得性免疫反應(yīng),并促進(jìn)免疫球蛋白的分泌。TSLP可以刺激DCs表達(dá)OX40L,促進(jìn)DCs與T細(xì)胞結(jié)合,進(jìn)一步誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為T(mén)h2細(xì)胞,誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)。在過(guò)敏性結(jié)膜炎中,TLR4配體可以刺激CEC表面的TLR,促進(jìn)CEC分泌TSLP,并通過(guò)下游的TSLP/TSLPR信號(hào)通路誘導(dǎo)CD11c+DCs成熟,成熟的CD11c+OX40L+DCs則進(jìn)一步通過(guò)OX40L與CD4+T細(xì)胞表面的OX40結(jié)合,誘導(dǎo)CD4+T分化為可分泌IL-4,IL-5,IL-13等細(xì)胞因子的Th2細(xì)胞,誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)。然而,目前關(guān)于TSLP和DCs參與獲得性免疫的研究多見(jiàn)于過(guò)敏性疾病,在感染性疾病,尤其是FK中相關(guān)研究十分少見(jiàn)。我們的前期研究發(fā)現(xiàn),A.fumigatus刺激CEC產(chǎn)生的TSLP可以促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖,并誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分泌IL-4,IL-13等Th2型細(xì)胞因子,誘導(dǎo)Th2型炎癥,引發(fā)獲得性免疫。然而,目前我們尚不清楚,在FK的過(guò)程中,TSLP具體是通過(guò)何種途徑刺激CD4+T細(xì)胞增殖、分化并誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)。DCs是否參與了這一過(guò)程,如果參與了,DCs在此過(guò)程中究竟起到何種作用?回答這些問(wèn)題將幫助我們更清楚地了解,機(jī)體在角膜真菌感染的過(guò)程中啟動(dòng)獲得性免疫的機(jī)理。這將為角膜抵抗真菌感染提供新的理論基礎(chǔ),為防治角膜真菌感染提供新的思考方向。本研究的結(jié)果表明,在角膜A.fumigatus感染的過(guò)程中,TSLP促進(jìn)DCs聚集、活化、成熟和遷移;成熟的DCs分泌Th2細(xì)胞趨化因子,促進(jìn)促炎因子和Th2細(xì)胞因子的分泌,誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)。這有助于我們深入了解FK過(guò)程中獲得性免疫反應(yīng)的機(jī)理,為防治FK提供了新的理論基礎(chǔ)和思考方向,具有重要的理論意義和臨床價(jià)值。第一部分煙曲霉菌角膜感染介導(dǎo)DCs誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究[目的]研究A.fumigatus角膜炎中,樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)參與免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)的過(guò)程。[方法]1.用針頭在野生型C57BL/6(B6)小鼠的角膜中央劃出三道長(zhǎng)度為1mm的劃痕,用A.fumigatus菌液感染小鼠,將封口膜修剪成適合的角膜接觸鏡,置于小鼠角膜表面,并縫合小鼠眼瞼,24小時(shí)后取出接觸鏡。在感染后0.5d,1d,3d,5d和7d于裂隙燈下觀(guān)察感染情況,并進(jìn)行臨床評(píng)分,PBS處理的小鼠作為陰性對(duì)照組,未經(jīng)處理的小鼠作為空白對(duì)照組;2.PCR檢測(cè)感染不同時(shí)期小鼠角膜DCs的表達(dá),PCR和Western blot檢測(cè)感染不同時(shí)期小鼠角膜CD11c+DCs的成熟情況,免疫熒光檢測(cè)感染不同時(shí)期小鼠角膜DCs的聚集、遷移和成熟,以及成熟DCs的遷移;3.PCR和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)感染不同時(shí)期小鼠角膜DCs分泌的Th2細(xì)胞趨化因子TARC和MDC的表達(dá)情況,PCR和ELISA檢測(cè)感染不同時(shí)期小鼠角膜促炎因子TNF-α和Th2細(xì)胞因子IL-4,IL-5和IL-13的表達(dá)情況,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。[結(jié)果]隨著感染的進(jìn)行,角膜潰瘍逐漸加重,而后逐漸減輕并形成瘢痕愈合。在感染的過(guò)程中,DCs聚集、成熟,由基底膜向角膜上皮層遷移,同時(shí)由角膜緣向角膜中心遷移,并于感染早期分泌TARC和MDC,于感染中晚期誘導(dǎo)促炎因子TNF-α和Th2細(xì)胞因子IL-4,IL-5和IL-13的表達(dá)。[結(jié)論]在A.fumigatus角膜炎的過(guò)程中,角膜中的DCs聚集,逐漸成熟并遷移,表達(dá)OX40L激活CD4+T細(xì)胞,分泌TARC和MDC發(fā)揮Th2趨化作用,并于感染中晚期誘導(dǎo)促炎因子TNF-α和Th2細(xì)胞因子IL-4,IL-5和IL-13的表達(dá),誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)。第二部分 煙曲霉菌角膜感染介導(dǎo)TSLP活化DCs誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究[目的]研究 A.fumigatus角膜炎中,TSLP對(duì)DCs參與的免疫反應(yīng)及其誘導(dǎo)的Th2型炎癥反應(yīng)的影響。[方法]1.野生型C57BL/6(B6)小鼠結(jié)膜下注射TSLP小干擾RNA(TSLP siRNA),亂序小干擾RNA,人重組TSLP蛋白(rTSLP)和IgG預(yù)處理。用針頭在小鼠的角膜中央劃出三道長(zhǎng)度為1mm的劃痕,用A.fumigatus菌液感染小鼠,將封口膜修剪成適合的角膜接觸鏡,置于小鼠角膜表面,縫合小鼠眼瞼,并于感染后1d拆除縫線(xiàn),于裂隙燈下觀(guān)察感染情況,并進(jìn)行臨床評(píng)分,普通感染的小鼠作為對(duì)照組;2.PCR和Western blot檢測(cè)不同處理組中小鼠角膜成熟DCs的表達(dá)情況,免疫熒光檢測(cè)不同處理組中小鼠角膜成熟DCs水平遷移和垂直遷移情況;3.PCR和ELISA檢測(cè)不同處理組中小鼠角膜DCs分泌的Th2細(xì)胞趨化因子TARC和MDC的表達(dá)情況,PCR和ELISA檢測(cè)不同處理組中小鼠角膜促炎因子TNF-α和Th2細(xì)胞因子IL-4,IL-5和IL-13的表達(dá)情況,PCR和ELISA檢測(cè)不同處理組中小鼠角膜Th1細(xì)胞因子IFN-γ和Th17細(xì)胞因子IL-17的表達(dá)情況,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。[結(jié)果]與普通感染組小鼠相比,TSLP siRNA組中TSLP的表達(dá)顯著下降,rTSLP組中TSLP的表達(dá)顯著增加。TSLP siRNA組中小鼠角膜炎癥情況顯著減輕,rTSLP組中小鼠角膜炎癥情況顯著加重。TSLP siRNA組中TSLPR和OX40L的表達(dá)顯著下降,rTSLP組中TSLPR和OX40L的表達(dá)顯著增加。TSLP siRNA組中,成熟DCs的數(shù)量減少,遷移速率減慢,在角膜緣、角膜中間區(qū)和角膜中央?yún)^(qū)的數(shù)量均減少;rTSLP組中,成熟DCs的數(shù)量增加,遷移速率加快,在角膜緣、角膜中間區(qū)和角膜中央?yún)^(qū)的數(shù)量均增加。TSLP siRNA組中TARC和MDC的表達(dá)顯著下降,rTSLP組中TARC和MDC的表達(dá)顯著增加。TSLP siRNA組中TNF-α,IL-4,IL-5和IL-13的表達(dá)顯著下降,rTSLP組中TNF-α,IL-4,IL-5和IL-13的表達(dá)顯著增加。TSLP的變化對(duì)IFN-γ和IL-17表達(dá)沒(méi)有顯著影響。[結(jié)論]在A.fumigatus角膜炎的過(guò)程中,TSLP促進(jìn)角膜中的DCs聚集,促進(jìn)DCs表達(dá)OX40L成熟并遷移,促進(jìn)DCs分泌TARC和MDC發(fā)揮Th2趨化作用,并于感染中晚期誘導(dǎo)促炎因子TNF-α和Th2細(xì)胞因子IL-4,IL-5和IL-13的表達(dá),誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R772.2
【圖文】：

圖１小鼠角膜感染后的臨床表現(xiàn)。小鼠角膜接種NB／ｗｍｆｇａｔｏ菌絲懸逡逑液（１０８ｃｆｕ／ｍＬ）后的第０．５，邋１，３，邋５，邋７天，觀(guān)察小鼠角膜的感染情形和病灶特點(diǎn)，逡逑以裂隙燈顯微鏡拍攝記錄Ａ；對(duì)小鼠膜做熒光素染色檢查，觀(guān)察小鼠角膜逡逑

逡逑ｃｏｎｔｒｏｌ邋０．５ｄ邋１ｄ邋３ｄ邋５ｄ邋７ｄ逡逑圖２邐感染刺激小鼠角膜ＤＣｓ標(biāo)志物ＣＤｌｌｃ和成熟標(biāo)志物ＯＸ４０Ｌ的逡逑表達(dá)。小鼠角膜接種■菌絲懸液（１０８ｃｆｕ／ｍＬ）后的第０．５，１，３，５，７逡逑天，ＲＴ－ＰＣＲ檢測(cè)ＤＣｓ標(biāo)志物ＣＤｌｌｃ邋ｍＲＮＡ的表達(dá)變化（Ａ），邋ＲＴ－ＰＣＲ檢測(cè)ＤＣｓ逡逑成熟標(biāo)志物ＯＸ４０Ｌ邋ｍＲＮＡ的表達(dá)變化（Ｂ），Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔｔｉｎｇ檢測(cè)ＤＣｓ成熟標(biāo)志物逡逑ＯＸ４０Ｌ蛋白的表達(dá)變化（Ｃ）（結(jié)果＝平數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差，＊Ｐ＜０．０５，邋＊＊Ｐ＜０．０１，對(duì)照組逡逑為陰性對(duì)照組）。逡逑５６逡逑

３邋Ａ／ｗｍ如如感染刺激小鼠角膜ＤＣｓ的遷移。小鼠角膜接種NB加《辦血ｓ■０８ｃｆＷｍＬ）后的第０．５，邋１，３，邋５，邋７天，冰凍切片免疫熒光檢測(cè)ＤＣｓ標(biāo)和ＤＣｓ成熟標(biāo)志物ＯＸ４０Ｌ的表達(dá)、分布和遷移（Ａ），全組織包埋ＤＣｓ成熟標(biāo)志物ＯＸ４０Ｌ的表達(dá)、分布和遷移（Ｂ）。逡逑

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本文編號(hào)：2772911