【摘要】：第一部分 ERCC1在局部晚期鼻咽癌組織中的表達(dá)及意義 研究背景和目的 鼻咽癌為原發(fā)于鼻咽部的惡性腫瘤,雖然在解剖位置上歸屬于頭頸部的惡性腫瘤,但因其具有獨(dú)特的生物學(xué)行為、流行病特征及診治模式策略,不同人種和不同地區(qū)之間的發(fā)病率和死亡率有很大差異。雖然鼻咽癌全球均有發(fā)現(xiàn),但高發(fā)區(qū)主要位于中國(guó)南方和東南亞、北美洲的阿拉斯加地區(qū)和加拿大西部、非洲東部和北非的部分國(guó)家。我國(guó)鼻咽癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出由南到北逐漸降低的地域特征,但在中國(guó)南方的廣東省和香港地區(qū)是最為高發(fā)的地區(qū)。鼻咽癌在歐洲、北美洲和大洋洲國(guó)家的發(fā)病率不足1/10萬。 鼻咽癌發(fā)生發(fā)展具有多階段性,其發(fā)生與遺傳因素密切相關(guān),是一種多因素遺傳性腫瘤。鼻咽癌的病因假說認(rèn)為,遺傳因素和機(jī)體免疫力的下降是鼻咽癌發(fā)生的基礎(chǔ),EB病毒在鼻咽癌的發(fā)生中起病因作用,與促癌物如亞硝胺等起協(xié)同作用。導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展,除了癌基因激活和及抑癌基因受抑制外,還考慮有DNA修復(fù)基因的參與。DNA修復(fù)能力的差異是遺傳基因決定的,DNA修復(fù)能力的差異是決定癌癥易感性的另一重要因素。核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(cross-complementation group-1, ERCC1)定位于19號(hào)染色體上,是核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(nucleotide-excision repair, NER)最重要的基因,NER可以切除修復(fù)各種結(jié)構(gòu)不相關(guān)的DNA損傷,包括龐大的化學(xué)加合物、紫外線誘導(dǎo)的嘧啶二聚體及氧化損傷等。其正常表達(dá)可維持核苷酸修復(fù)酶對(duì)損傷的修復(fù)功能,異常表達(dá)可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。 我們應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)局部晚期鼻咽癌患者癌組織中ERCCl表達(dá)并研究其與臨床病理特征的關(guān)系,希望為局部晚期鼻咽癌患者的個(gè)體化治療提供幫助。方法 回顧性分析2003年7月至2007年7月在青島市立醫(yī)院接受治療的66例局部晚期鼻咽癌患者,均經(jīng)病理組織學(xué)確診為低分化鱗癌,其中角化型10例,非角化型56例。男性44例,女性22例,年齡在19至84歲(平均53歲)。根據(jù)2002年UICC/AJCC分期如下：T12例,T232例,T320例,T412例；NO2例,N116例,N230例,N318例。Ⅲ期患者37例,Ⅳ期患者29例。采用免疫組化法檢測(cè)66例局部晚期鼻咽癌組織ERCCl的表達(dá),并以同期鼻咽部粘膜慢性炎活檢組織標(biāo)本50例為對(duì)照。 結(jié)果 1. ERCCl在鼻咽癌和鼻咽粘膜慢性炎性組織中的表達(dá)：66例鼻咽癌組織中,ERCCl高表達(dá)34例(51.52%),低表達(dá)32例(48.48%)；鼻咽粘膜慢性炎性組織中高表達(dá)35例(70.00%),低表達(dá)15例(30%)。ERCCl在鼻咽癌組織中的高表達(dá)率明顯低于鼻咽粘膜慢性炎性組織(χ2=8.037,PO.05)。 2. ERCCl表達(dá)與鼻咽癌臨床病理特征的關(guān)系：ERCCl高表達(dá)組與低表達(dá)組在性別,年齡,T分期,N分期,臨床分期和治療方式方面,兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(χ2=0.486、0.670、0.990、0.959、0.641、0.976,均P0.05)。 3. ERCCl表達(dá)與病理類型關(guān)系：10例角化型中ERCCl高表達(dá)9例,56例非角化型中高表達(dá)25例,兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=5.29,P0.05)。 結(jié)論 1. ERCCl在鼻咽癌組織中的高表達(dá)率明顯低于鼻咽部粘膜慢性炎組織。提示在鼻咽癌組織中DNA修復(fù)功能減弱,使DNA損傷不能及時(shí)得到修補(bǔ),引起腫瘤細(xì)胞自發(fā)性突變,可能與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。 2. ERCCl在鼻咽癌組織與粘膜慢性炎組織表達(dá)有差異,腫瘤組織高表達(dá)率低于正常組織,提示放療時(shí)腫瘤組織修復(fù)能力低于正常組織,這種修復(fù)差異為放射生物學(xué)中分次放療再修復(fù)提供了理論依據(jù)。 3.鼻咽癌組織中ERCCl表達(dá)水平下調(diào)明顯,ERCCl有可能成為預(yù)測(cè)鼻咽癌預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)之一。 第二部分 ERCCl表達(dá)與局部晚期鼻咽癌同步放化療療效的關(guān)系 研究背景和目的 鼻咽癌在我國(guó)是一種常見的頭頸部腫瘤,放射治療是鼻咽癌的首選治療方法。在臨床工作中我們注意到：盡管鼻咽癌病人臨床分期及病理組織學(xué)類型一樣,而且放療的劑量和治療方式完全相同,但鼻咽癌病人的放射治療效果和副反應(yīng)卻有較顯著的差異,其中一重要的原因是因?yàn)槟[瘤組織對(duì)放射線作用的敏感性有所不同。影響腫瘤病人放射敏感性相關(guān)的因素是多方面的,除了腫瘤細(xì)胞的固有的敏感性,是否乏氧,乏氧細(xì)胞所占的比例外,還主要?dú)w因于個(gè)體間DNA損傷修復(fù)能力的不同。 切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCCl)是一個(gè)特異性核苷酸內(nèi)切酶,是核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)的限速酶,主要參與DNA核苷酸切除修復(fù)過程,維護(hù)了機(jī)體組織正常繁育,保持了基因組的穩(wěn)定。在核苷酸切除修復(fù)過程中,對(duì)損傷的DNA鏈予以辨別和切除。有關(guān)ERCCl表達(dá)與鼻咽癌同步放化療療效的關(guān)系研究較少,本研究通過免疫組化的方法檢測(cè)局部晚期鼻咽癌組織中ERCCl的表達(dá),并探討其表達(dá)水平與局部晚期鼻咽癌同步放化療療效的關(guān)系。 方法 1.回顧性分析本院2003年7月至2007年7月行同期放化療的66例局部晚期鼻咽癌患者,均經(jīng)病理組織學(xué)確診為低分化鱗癌,其中角化型10例,非角化型56例。男性44例,女性22例,年齡在19到84歲(平均53歲)。根據(jù)2002年UICC/AJCC分期如下：T12例,T232例,T320例,T412例；NO2例,N116例,N230例,N318例。Ⅲ期患者37例,Ⅳ期患者29例。66例局部晚期鼻咽癌患者中,29例給予常規(guī)放射治療,37例給予調(diào)強(qiáng)適形放療。 2.腫瘤病人的治療 2.1調(diào)強(qiáng)適形放療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT) (1)體位及固定采用仰臥位,選擇合適的頭枕(B或C枕),用頭頸肩熱塑面罩固定,雙手置體側(cè),并將患者姓名、住院號(hào)、頭枕型號(hào)記錄在面罩上。 (2)CT模擬在CT模擬機(jī)上確定掃描中心,并在三維激光燈下,將等中心在皮膚上的投影(一前、兩側(cè))用金屬點(diǎn)標(biāo)記,以便在CT掃描的圖像上能夠識(shí)別。 (3)CT掃描直接用增強(qiáng)連續(xù)掃描,層厚3mm,掃描范圍從頭頂至鎖骨下3厘米范圍,并將獲得的影響信息通過網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)傳輸?shù)接?jì)劃系統(tǒng)工作站進(jìn)行患者信息登記,在工作站進(jìn)行數(shù)據(jù)圖像重建并確認(rèn)。 (4)勾畫靶區(qū)及危及器官勾畫靶區(qū)最好能結(jié)合MRI影像資料,以最大限度的減少靶區(qū)勾畫中的位置誤差。 (5)劑量處方和要求在放療計(jì)劃單上寫明治療方式選擇、放療適應(yīng)癥及并發(fā)癥處理、靶區(qū)處方劑量、危及器官劑量。 (6)照射野的設(shè)計(jì)、計(jì)算和優(yōu)化滿足處方劑量的要求并盡量減少子野數(shù)、縮短照射時(shí)間。 (7)治療計(jì)劃的驗(yàn)證未經(jīng)驗(yàn)證的治療計(jì)劃不得執(zhí)行。 (8)治療計(jì)劃的確認(rèn)要求兩位物理人員簽字和主管醫(yī)師簽字認(rèn)可。 (9)治療及治療驗(yàn)證第一次治療要求物理師和主管醫(yī)生參加擺位,并攝等中心驗(yàn)片與模擬定位CT等中心圖像進(jìn)行比對(duì),正確無誤時(shí)才開始治療。治療的前3次每天攝驗(yàn)證像一次,之后每周一次,確保IMRT治療誤差保持在可接受的范圍內(nèi)。 2.2常規(guī)放療(conventional radiation therapy CRT) (1)體位及體位固定 采取仰臥位、平架、頭部置于合適的枕頭,采用三維激光燈擺位,使病人身體的水平面平行于床,身體的矢狀面垂直于床面,特別要注意頸部要與體中線在一條直線上,必要時(shí)可在模擬機(jī)下調(diào)整體位直至滿足條件。體位固定采用U型熱塑面罩固定即可。 (2)常規(guī)放療模擬定位 ①面頸聯(lián)合野采用兩側(cè)水平野等中心照射,透視下確定照射野的前、后、上、下界及射野中心。方法是：首先在透視下將射野中心移至體中線,再將機(jī)架轉(zhuǎn)至90度,將等中心移至鼻咽腔的位置,將“井”字線打開至照射野所需的大小。下界一般為舌骨水平或根據(jù)淋巴結(jié)下界調(diào)整,拍攝定位片(GA=90°,HA=0°,等中心不變),拍攝另一側(cè)野的定位片,同樣在面罩上標(biāo)記射野中心,記錄該射野深度。最后將機(jī)架回歸至零度,在面罩上標(biāo)記射野中心,記錄升床高度。 ②頸部鎖骨上野采用源皮距垂直照射技術(shù),其上界與面頸野下界共線,下界沿鎖骨下緣走行,兩側(cè)界位于肩鎖關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)緣以避開肩鎖關(guān)節(jié),將射野中心置于體中心線與1/2野長(zhǎng)的交點(diǎn),拍攝定位片一張(GA=0°,HA=0°),并標(biāo)記射野中心。攝片的放大系數(shù)最好固定,以便于與模室達(dá)成默契。 2.3所有入組的患者在放療同時(shí)給予順鉑40mg/m2每周同步化療。放療結(jié)束后給與3-4個(gè)周期的全身化療(順鉑75mg/m2d1+氟尿嘧啶500mg/m2d1～d5,28天一個(gè)周期)。 2.4放療結(jié)束后通過鼻咽及頸部CT或核磁共振及鼻咽鏡檢查評(píng)價(jià)療效,分析鼻咽癌組織中ERCCl的表達(dá)狀態(tài)與治療近期療效、5年無進(jìn)展生存期(PFS)和5年生存期(OS)的關(guān)系。 結(jié)果 1.ERCCl表達(dá)與近期療效的關(guān)系：66例局部晚期鼻咽癌患者的臨床緩解率(CR+PR)為100%,其中58例病人達(dá)完全緩解(87.88%),8例部分緩解(12.12%)。ERCCl高表達(dá)中30例CR,4例PR;ERCCl低表達(dá)中28例CR,4例PR。兩組完全緩解率分別為88.24%與87.5%,兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.775,0.05)。 2.調(diào)強(qiáng)放療組與常規(guī)放療組療效比較： 2.1放療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。腫瘤臨床病灶：調(diào)強(qiáng)放療組37例中36例達(dá)CR,1例PR,完全緩解率97.30%；常規(guī)放療組29例中22例達(dá)CR,7例PR,完全緩解率75.86%,兩組完全緩解率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。兩組臨床緩解率(CR+PR)均為100%,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 2.2調(diào)強(qiáng)放療組與常規(guī)放療組副反應(yīng)比較 調(diào)強(qiáng)放療組患者的急性皮膚反應(yīng)、口干、張口受限、齲齒的癥狀明顯低于常規(guī)放療組。調(diào)強(qiáng)放療組口腔粘膜急性反應(yīng)、血液毒性與常規(guī)放療組無明顯差異。 3. ERCC1表達(dá)和生存：66例鼻咽癌患者隨訪30-120個(gè)月,平均82個(gè)月,無病人失訪。隨訪期間14人復(fù)發(fā)(8人為局部復(fù)發(fā),6人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移),34例ERCC1高表達(dá)中,有10例患者復(fù)發(fā)(29.41%),而32例ERCC1表達(dá)者有4例患者復(fù)發(fā)(12.5%),兩組局部復(fù)發(fā)率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。 4.5年無進(jìn)展生存期(PFS):ERCC1高表達(dá)34(22)64.70%,ERCC1低表達(dá)32(22)68.75%,兩組5年P(guān)FS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.728)。 5.5年總生存期(OS)：ERCC1高表達(dá)34(20)例58.82%,ERCC1低表達(dá)32(27)例84.37%,兩組5年OS比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.022)。 6.多因素的分析表明ERCC1表達(dá)狀態(tài)是影響局部晚期同期放化療鼻咽癌患者5年總體生存期的獨(dú)立預(yù)后因素(p=0.026)。 結(jié)論 1.近期療效上,ERCC1高表達(dá)組與ERCC1低表達(dá)組完全緩解率(CR)無差異,臨床緩解率(CR+PR)亦無差異。 2.調(diào)強(qiáng)放療組完全緩解率高于常規(guī)放療組,但兩組臨床緩解率無差異。調(diào)強(qiáng)放療組患者的急性皮膚反應(yīng)、口干、張口受限、齲齒的癥狀明顯低于常規(guī)放療組。 3.ERCC1高表達(dá)組鼻咽癌患者復(fù)發(fā)率高于ERCC1低表達(dá)組。 4.5年無進(jìn)展生存期ERCC1低表達(dá)與ERCC1高表達(dá)無差異。 5.同期放化療局部晚期鼻咽癌患者中,ERCC1低表達(dá)組患者5年OS優(yōu)于ERCC1高表達(dá)組。 6. ERCC1的表達(dá)狀態(tài)可以作為預(yù)測(cè)局部晚期鼻咽癌患者同步放化療治療療效的分子標(biāo)記物。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R739.63

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2564255