【摘要】： 心肌素(Myocardin)基因是2001年在小鼠心臟cDNA文庫(kù)中分離克隆的。因其在成年小鼠心臟的特異表達(dá)及其調(diào)控心肌分化重要作用而命名。它屬于SAP結(jié)構(gòu)域核蛋白家族并能與血清效應(yīng)因子(serum response factor, SRF)結(jié)合,刺激心肌啟動(dòng)子。它在心肌和平滑肌的生長(zhǎng)分化中是不可或缺的。研究表明,它參與調(diào)節(jié)缺氧導(dǎo)致的肺血管重塑、阿爾茨海默病中動(dòng)脈過(guò)強(qiáng)收縮及腦血流下調(diào)、心肌肥大、擴(kuò)張性心肌病的發(fā)病等。而新近的研究表明,心肌素在一些腫瘤中起負(fù)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用,可能是腫瘤抑制基因。 本次我們研究了鼻咽癌中Myocardin基因轉(zhuǎn)錄失活機(jī)制及其在鼻咽癌中的作用。 首先,我們檢測(cè)了5個(gè)鼻咽癌細(xì)胞系Myocardin轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)3個(gè)表達(dá)沉默,1個(gè)表達(dá)下調(diào)。提示Myocardin轉(zhuǎn)錄失活可能在NPC中是一個(gè)普遍現(xiàn)象,并參與癌變過(guò)程。 然后,我們用MSP方法檢測(cè)了鼻咽癌細(xì)胞株、腫瘤組織、正常鼻咽上皮細(xì)胞株及正常上皮組織的Myocardin甲基化狀態(tài),結(jié)果顯示4/5的鼻咽癌細(xì)胞株中Myocardin甲基化,鼻咽癌組73.8%的病例可檢測(cè)到甲基化,而正常鼻咽組織則全部為非甲基化,差異具有顯著性(p0.01),說(shuō)明NPC中Myocardin的甲基化具有腫瘤特異性。 再次,我們用甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)4個(gè)鼻咽癌細(xì)胞系進(jìn)行處理,發(fā)現(xiàn)其能顯著恢復(fù)Myocardin的表達(dá),提示啟動(dòng)子甲基化是Myocardin表達(dá)下調(diào)的直接原因。 最后,為明確Myocardin在NPC中的作用,我們利用Myocardin真核表達(dá)載體轉(zhuǎn)染鼻咽癌細(xì)胞獲得了穩(wěn)定轉(zhuǎn)染Myocardin的細(xì)胞株。功能試驗(yàn)結(jié)果顯示,Myocardin可抑制鼻咽癌細(xì)胞生長(zhǎng)、降低克隆形成效率。 結(jié)果說(shuō)明Myocardin在NPC中因?yàn)閱?dòng)子CpG島甲基化而失活,Myocardin可抑制鼻咽癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為,是NPC相關(guān)的潛在腫瘤抑制基因。
【圖文】：

.鼻咽癌可能的發(fā)病模式圖(引自TaoQ，etal，ExpertRevMolMe氏2007)。這個(gè)多步驟發(fā)病模式中、遺傳易感性和EBV感染被認(rèn)為是發(fā)病過(guò)程中的三個(gè)主要因素。而EBV感染以往認(rèn)為是NPC事件，現(xiàn)在看來(lái)是在鼻咽癌發(fā)病的中期開(kāi)始介入的。遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變，涉及了N’PC發(fā)。.臨床表現(xiàn)、分期、治療及預(yù)后鼻咽癌好發(fā)于咽隱窩。因位置隱匿，早期癥狀通常不明顯。較多為頸部包塊、回吸涕血、鼻塞、聽(tīng)力下降、耳鳴、頭痛等。因?yàn)楸茄什苛馨徒M織豐富，所以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，也病人就診的最常見(jiàn)癥狀。鼻咽癌有多種分期方法，現(xiàn)在較常應(yīng)用的是UICC分期及國(guó)

心肌素表達(dá)于食道和主動(dòng)脈內(nèi)壁平滑肌細(xì)胞以及肺流出道，.5天時(shí)，上述表達(dá)減弱。心肌素還表達(dá)與肺、腸平滑肌，平滑肌前體的間質(zhì)。但始終未在骨骼肌檢測(cè)到表達(dá)。目前已知許多信號(hào)途徑和因子如心特異同源框基因Cardiae一SPeeifiehomoeobox，Csx)【，。，、RhoA/Rho激酶信號(hào)脂酞肌醇3一激酶(phosphatidylinositol一3一kinase，pI3K)/絲酸蛋白激酶(serinethreonineproteinkinase，AKT)/(forkanseriptionfaetorAFX，F(xiàn)oxo4)【“，、骨形成蛋白(bonemo印htein，BMp)/Smad【，，，，、鋅指轉(zhuǎn)錄因子GAI’A4【“，、組蛋白乙酶P300和11類組蛋白去乙酞化酶(Class1111DACs)【“，等心肌素蛋白水平和活性的調(diào)控。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R739.63

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2562546