【摘要】：Leber氏遺傳性視神經(jīng)萎縮(Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)是一種主要累及青年人的常見眼科疾病,平均發(fā)病年齡27歲-34歲,但也有小于1歲或大于70歲發(fā)病的�；颊咭话惚憩F(xiàn)為急性或亞急性的視覺損失,先是涉及一側(cè)眼,后發(fā)展到雙側(cè)眼的高度近視甚至視覺完全喪失。臨床檢查患者視野中心暗點(diǎn)、視神經(jīng)乳頭周圍血管屈張。分子水平上的研究發(fā)現(xiàn)線粒體基因組(mtDNA)的突變是導(dǎo)致該病發(fā)生的主要原因。1988年Wallance等首次對LHON患者的線粒體DNA測序,發(fā)現(xiàn)線粒體基因組上11778位點(diǎn)發(fā)生GA的堿基改變,該改變造成編碼氨基酸由Arg變成His,該改變位于線粒體基因組的ND4基因區(qū)域。后來又發(fā)現(xiàn)了ND1 G3460A、ND6 T14484C兩個(gè)位點(diǎn)的突變,這些區(qū)域高度保守,突變可以引起編碼線粒體呼吸鏈上的復(fù)合物Ⅰ蛋白亞基的改變,從而影響線粒體的功能。在超過95%的LHON家系中發(fā)現(xiàn)了這三個(gè)突變位點(diǎn)的出現(xiàn),被稱為原發(fā)性突變。外顯不全和性別偏向(男性比女性發(fā)病率高)是LHON疾病兩個(gè)主要特點(diǎn)。另外還發(fā)現(xiàn)了幾十個(gè)次級(jí)突變,次級(jí)突變的存在對攜帶原發(fā)性突變具有修飾作用,提高患者的表現(xiàn)度。目前對于LHON的發(fā)病機(jī)制還不是完全清楚。 為了進(jìn)一步揭示在中國人群中LHON的分子機(jī)制,我們在山東省收集并鑒定一個(gè)視神經(jīng)萎縮家系。先證者臨床檢查,發(fā)現(xiàn)雙眼視神經(jīng)萎縮,右眼黃斑區(qū)有點(diǎn)狀滲出,而左眼后極視網(wǎng)膜未見出血滲出。家系調(diào)查:該家系4代30人,有臨床表現(xiàn)者7人,5女二男,由于第四代年齡較小,還不能確定是否發(fā)病,該家系出現(xiàn)外顯不全現(xiàn)象。 首先對先征者的3個(gè)線粒體原發(fā)突變位點(diǎn)進(jìn)行突變檢測,發(fā)現(xiàn)先證者的線粒體基因組中存在m.G11778A(p.R340H)這一常見的原發(fā)性突變。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)1個(gè)常見次級(jí)突變m.T3394C(p.Y30H)、2個(gè)不常見的次級(jí)突變m.C3497T(p.A64V)和m.C3571T(p.L89F),這三個(gè)位點(diǎn)也都位于線粒體N1功能保守域。這是首次在同一個(gè)患者中同時(shí)出現(xiàn)1個(gè)原發(fā)性突變和3個(gè)次要突變。沒有臨床癥狀先征者的母親和其他患者的mtDNA中也存在上述4個(gè)突變。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果m.G11778A這個(gè)原發(fā)性突變位點(diǎn)可能是導(dǎo)致該家系患視神經(jīng)萎縮的主要原因,而T3394C,C3497T,C3571T這三個(gè)次級(jí)突變可能存在潛在的修飾作用,對該家系疾病的外顯率和表現(xiàn)度有影響。本研究對mtDNA突變導(dǎo)致Leber氏遺傳性視神經(jīng)萎縮外顯不全的機(jī)制進(jìn)行了討論。
【圖文】：

1 緒 言經(jīng)萎縮（Optic Atrophy,OA）神經(jīng)是指視乳頭至視交叉的一段神經(jīng)，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，視視覺信息經(jīng)過視神經(jīng)傳送到大腦（圖 1）。視神經(jīng)萎縮是視神經(jīng)纖維發(fā)或傳導(dǎo)性障礙而引起的一種病理狀態(tài)，一般發(fā)生于視網(wǎng)膜至外側(cè)膝狀能夠造成視神經(jīng)損害的疾病都能最終導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮，包括許多影響如神經(jīng)障礙、眼部代謝障礙、青光眼以及視網(wǎng)膜色素變性等。遺傳性導(dǎo)致兒童或成年人視力受損甚至失明的一個(gè)重要原因。

膜之間有一定的間隙，線粒體中間部分是它的基質(zhì)，各種不同的酶，，保證了三羧酸循環(huán)，氧化磷酸化的正常進(jìn)行。線主性的細(xì)胞器，有自身的 DNA 和遺傳體系，且含有核糖體，能自，但是線粒體基因組中基因數(shù)目有限，有些蛋白質(zhì)需要核基因編體內(nèi)。 20 世紀(jì) 80 年代人們就已經(jīng)得到了人類線粒體 DNA 的全序列， 要早的多。人類 mtDNA 是全長為 16569bp 的閉合環(huán)狀分子，基環(huán) DNA 單鏈由于富含堿基 G 分子量較大，稱為重鏈或者 H 鏈，基含量高分子量相對較小，稱為輕鏈或者 L 鏈。mtDNA 的兩條鏈因間排列緊密，幾乎沒有內(nèi)含子序列，而且有很多重疊基因現(xiàn)象最后一段堿基與下一個(gè)基因的一部分堿基相重疊。因此，mtDNA變都可能造成嚴(yán)重的后果。mtDNA 上共有 37 個(gè)基因，如下圖所（16SrRNA,12SrRNA），22 個(gè) tRNA 基因以及 13 個(gè)蛋白質(zhì)編碼
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R774.6

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 何曉紅;中國主要雙峰駝群體遺傳多樣性、系統(tǒng)進(jìn)化及mtDNA異質(zhì)性研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2011年

2 柯鐵;眼科遺傳疾病的分子遺傳學(xué)分析[D];華中科技大學(xué);2006年

本文編號(hào)：2550199