【摘要】：噪聲性聾（Noise-induced hearing loss, NIHL）是由強噪聲刺激引起內(nèi)耳毛細(xì)胞損傷后所產(chǎn)生的一種感音神經(jīng)性耳聾。無論在發(fā)達(dá)國家還是在發(fā)展中國家，它都是造成職業(yè)性耳聾的主要原因之一。據(jù)估計，全球每年約有5億人面臨噪聲致聾的風(fēng)險。這不僅僅是一個健康問題，也是一個嚴(yán)峻的社會問題。噪聲致聾的機制主要包括直接的機械損傷和間接的代謝損傷。目前認(rèn)為，耳蝸內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基破壞內(nèi)耳毛細(xì)胞是噪聲致聾的一個主要分子機制�；谶@一理論，大量抗氧化藥物被用于防治噪聲性聾的研究。近年來有報道氫氣可以選擇性清除羥自由基（hydroxyl radical, OH）和過氧亞硝基陰離子（peroxynitrite, ONOOˉ）這兩個破壞性最強的自由基，使其成為理想的抗氧化治療的物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，通過應(yīng)用富含氫氣的培養(yǎng)基體外培養(yǎng)毛細(xì)胞可以降低氧化應(yīng)激造成的毛細(xì)胞損傷，飲用和腹腔注射富含氫氣的生理鹽水也均能減輕噪聲導(dǎo)致的聽力下降和毛細(xì)胞的損傷。為了進(jìn)一步研究氫氣制劑對噪聲性聾的保護作用及作用機制，本研究通過噪聲暴露前豚鼠腹腔注射飽和氫生理鹽水的方法，研究氫氣對噪聲性聾的保護作用，并在病理分子水平研究探索其作用的具體機制。 第一部分飽和氫生理鹽水預(yù)防噪聲性聽力損傷的研究 目的：建立噪聲性聽力損傷動物模型，驗證噪聲暴露前腹腔注射飽和氫生理鹽水對豚鼠聽力的保護作用。方法：Hartley豚鼠隨機分為3組：飽和氫生理鹽水組，生理鹽水組，正常對照組。飽和氫生理鹽水組和生理鹽水組豚鼠在接受噪聲暴露（130dB SPL,1h）前三天每日及噪聲暴露前1h分別腹腔注射飽和氫生理鹽水和生理鹽水（1ml/100g），正常對照組不做任何處理。噪聲暴露后，，聽性腦干反應(yīng)（ABR）和畸變耳聲發(fā)射（DPOAE）檢測豚鼠聽力下降程度和評估外毛細(xì)胞功能。結(jié)果：ABR結(jié)果顯示，飽和氫生理鹽水組豚鼠聽力下降程度在噪聲暴露后即刻至噪聲暴露后14天均較生理鹽水組低。噪聲暴露后第7天和第14天，飽和氫生理鹽水組豚鼠DPOAE結(jié)果在多個頻率上均較生理鹽水組改善明顯。結(jié)論：噪聲暴露前腹腔注射飽和氫生理鹽水能顯著預(yù)防噪聲導(dǎo)致的豚鼠聽力下降和外毛細(xì)胞損傷。 第二部分飽和氫生理鹽水預(yù)防噪聲損傷耳蝸的病理形態(tài)學(xué)研究 目的：通過噪聲前后對豚鼠耳蝸病理形態(tài)學(xué)的檢測，驗證飽和氫生理鹽水對耳蝸內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的保護作用。方法：分別通過硝酸鹽（AgNO3）染色、掃描電鏡（Scanning electron microscopy, SEM）、鬼筆環(huán)肽（Phalloidin）染色、琥珀酸脫氫酶（Succinate Dehydrogenase, SDH）染色、免疫組化（Immunohistochemical, IHC）染色的方法檢測噪聲暴露前后豚鼠耳蝸內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果：噪聲暴露后7天，SDH染色和免疫組化染色顯示，飽和氫生理鹽水組毛細(xì)胞SDH著色較生理鹽水組明顯深，毛細(xì)胞形態(tài)也較好，外毛細(xì)胞Myosin Ⅶa的顯色較生理鹽水組清晰。Phalloidin染色顯示毛細(xì)胞表皮板損傷較生理鹽水組輕。噪聲暴露后14天，硝酸銀染色、掃描電鏡顯示，飽和氫生理鹽水組毛細(xì)胞纖毛的損傷、缺失均較生理鹽水組明顯減輕。結(jié)論：豚鼠噪聲暴露前腹腔注射飽和氫生理鹽水能顯著減輕噪聲導(dǎo)致的耳蝸內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的損害，對外毛細(xì)胞的功能和形態(tài)學(xué)變化具有顯著的保護作用。 第三部分飽和氫生理鹽水對噪聲性聾防護作用的分子機制研究 目的：通過檢測噪聲暴露前后豚鼠耳蝸內(nèi)自由基、細(xì)胞因子和相關(guān)蛋白的表達(dá)變化情況，探索飽和氫生理鹽水發(fā)揮作用的具體分子機制。方法：噪聲暴露前后，應(yīng)用比色法和酶聯(lián)免疫檢測的方法檢測豚鼠耳蝸內(nèi)自由基和細(xì)胞因子的變化。Western blot方法檢測耳蝸內(nèi)與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)調(diào)控蛋白表達(dá)的變化情況。結(jié)果：噪聲暴露后即刻，飽和氫生理鹽水組豚鼠耳蝸內(nèi)破壞性自由基脂質(zhì)過氧化物（LPO）、羥自由基（OH）和丙二醛（MDA），DNA氧化損傷標(biāo)志物8羥基鳥嘌呤（8-OHdG）以及炎癥因子細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）的含量較生理鹽水組明顯減少。而在噪聲暴露后第7天，飽和氫生理鹽水組豚鼠耳蝸內(nèi)LPO、MDA、白介素（IL-1、IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量也較生理鹽水組明顯為低。噪聲暴露后即刻，飽和氫生理鹽水組豚鼠耳蝸內(nèi)磷酸化的P38蛋白（p-P38）的表達(dá)較生理鹽水組明顯減低，而在噪聲暴露后第7天，這種表達(dá)差異消失。結(jié)論：飽和氫生理鹽水具有抗氧化、抗炎的作用，其發(fā)揮作用，一方面可能是通過直接或間接的清除自由基和炎癥介質(zhì)等細(xì)胞因子而起效，另一方面可能是通過調(diào)節(jié)磷酸化的P38蛋白含量，影響其下游調(diào)控的信號通路來起效的。
文內(nèi)圖片：
圖片說明： 圖 1-1 噪聲暴露前后 ABR 閾值的變化噪聲暴露后即刻，飽和氫生理鹽水組和生理鹽水組豚鼠 ABR 閾值分別為 54.00±3.16 dSPL 和 62.00±4.21 dB SPL，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。噪聲暴露后第 1、3、714 天，飽和氫生理鹽水組 ABR 閾值的恢復(fù)均較生理鹽水組明顯。注：Control：空白對照組；HS：飽和氫生理鹽水組；NS：生理鹽水組；**P<0.01：vs NS##P<0.01：Control vs NS。表 1-1 噪聲暴露前后各組豚鼠 ABR 閾值（ x±s, n=10）dB SPL空白對照組 飽和氫生理鹽水組 生理鹽水組聲暴露前露后即刻露后 1 天露后 3 天露后 7 天露后 14 天19.00±3.1619.50±2.8420.50±2.8420.50±1.5819.50±2.8320.00±3.3315.50±4.3854.00±3.1636.50±9.1434.00±6.5834.50±4.9733.50±6.2616.50±3.6962.00±4.2146.50±8.8346.00±4.5943.50±4.1245.50±6.43
文內(nèi)圖片：
圖片說明： 19圖 1-2 噪聲暴露前后 DPOAE 的變化前三組豚鼠聽力正常，DPOAE 幅值無差異。B：噪聲暴露后組豚鼠 DPOAE 幅值在 0.5 ~ 4kHz 之間均較生理鹽水組改善明C：噪聲暴露后第 14 天，飽和氫生理鹽水組豚鼠 DPOAE 幅值率上較生理鹽水組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。：空白對照組；HS：飽和氫生理鹽水組；NS：生理鹽水組；*P.01：HS vs NS。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R764.43

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