【摘要】：背景:阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥(OSAHS)是由于睡眠時上氣道阻塞,導致反復低氧/復氧、睡眠結構紊亂等病理現(xiàn)象的臨床癥候群。近年來研究發(fā)現(xiàn)OSAHS可以引起某些脂肪細胞因子分泌異常,但是,其對脂肪細胞功能具體的影響、以及由此而導致的臟器功能改變和確切機制并不清楚。目的:本課題通過對OSAHS病人的臨床觀察并建立大鼠間歇低氧模型,一方面觀察OSAHS對脂肪細胞因子抵抗素、脂聯(lián)素分泌的影響,分析抵抗素、脂聯(lián)素血漿水平與患者心血管疾病程度的關系,并了解CPAP治療的干預作用;另一方面通過動物模型,探討間歇低氧對不同飲食大鼠體內氧化應激、炎癥因子、脂質代謝、脂肪因子分泌的影響,觀察抵抗素、脂聯(lián)素在脂肪、心臟和血管組織表達水平,以及NF-κB和過氧化物酶體增殖劑激活受體-γ (PPARγ)在組織中的表達與脂肪因子表達的關系,并通過抗氧化劑還原型谷胱甘肽(GSH)的干預,進一步了解氧化應激在脂肪細胞的分泌功能方面的影響及機制。方法:第一部分:95例OSAHS患者根據(jù)AHI分為輕度組(29例)、中度組(31例)及重度組(35例),非OSAHS超重者30名作為超重組,體重正常的健康成人30名作為正常對照組。其中OSAHS組和超重組接受多導睡眠儀(PSG)及睡前、晨起血壓監(jiān)測、嗜睡指數(shù)、血脂濃度、動態(tài)血壓、心臟彩色超聲檢查;所有研究對象進行血漿抵抗素、脂聯(lián)素濃度檢測,方法采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)。對18例中重度患者分別于CPAP治療1月及3月后,觀察血漿抵抗素、脂聯(lián)素濃度的變化。第二部分:48只雄性SD大鼠隨機分為6組,每組8只,即普通飲食對照組(ODC)、普通飲食間歇低氧組(OD+IH)、普通飲食間歇低氧+還原型谷胱甘肽干預組(OD+IH+GSH)、高脂飲食對照組(HFC)、高脂飲食間歇低氧組(HF+IH)、高脂飲食間歇低氧+還原型谷胱甘肽干預組(HF+IH+GSH)。分別于相應條件下飼養(yǎng)4周后采取血液、胸腹主動脈、脂肪、心臟組織,檢測血液中脂肪細胞因子抵抗素及脂聯(lián)素、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX),及炎癥因子TNF-α、IL-6的濃度;檢測脂肪組織、心臟及血管中抵抗素、脂聯(lián)素基因和蛋白及NF-κB、PPARγmRNA的表達;電鏡下觀察心臟、血管組織細胞超微結構。結果:第一部分:OSAHS組血漿抵抗素水平顯著高于超重組(P0.05)及正常對照組(P 0. 01);脂聯(lián)素水平顯著低于超重組(P0. 05)及正常對照組(P 0. 01) ; OSAHS組抵抗素/脂聯(lián)素比值較超重組及對照組明顯升高存在統(tǒng)計學意義;OSAHS患者日間、夜間平均血壓均有升高,OSAHS組診斷高血壓者比例較高為45. 27%,且非勺型血壓比例高于單純肥胖者;OSAHS組血脂TC、HDL、LDL水平異常比較超重組存在顯著差別;OSAHS組左室重量指數(shù)(LVMI)比較超重組存在統(tǒng)計學意義。相關分析顯示,血漿水平抵抗素與脂聯(lián)素呈負相關,抵抗素、脂聯(lián)素水平及兩者比值與BMI、AHI等睡眠指標、頸圍、腹圍、腰臀比、TC、血壓、左心室重量指數(shù)等指標呈現(xiàn)顯著相關,但只有AHI、BMI及TC進入抵抗素/脂聯(lián)素比值的線形回歸方程。抵抗素與脂聯(lián)素濃度在CPAP治療后有所改變,但無統(tǒng)計學意義;兩者比值比較治療前下降明顯,治療3月后較治療前具有統(tǒng)計學差別。第二部分:無論是普食還是高脂飲食的大鼠,經過4周間歇低氧暴露后,血漿中SOD、GSH-PX活性明顯下降,而同時抗氧化干預組的兩者濃度比較未干預組升高;MDA水平在兩組不同飲食的間歇低氧大鼠均高于相應飲食的常氧對照組,抗氧化干預后普食組明顯下降,而高脂飲食組降低無顯著性。間歇缺氧暴露大鼠血漿IL-6和TNF-a水平明顯升高,而抗氧化干預可使兩者水平降低,并在普通飲食組存在顯著差別,而在高脂飲食組內無顯著的統(tǒng)計學意義。血漿中抵抗素和脂聯(lián)素水平在間歇低氧后發(fā)生顯著改變,前者升高后者降低,以高脂飲食組更為顯著,抗氧化干預可改善這種異常。相關分析顯示,抵抗素濃度與氧化應激水平、炎癥及血脂異常呈正相關,而脂聯(lián)素則相反。組織中mRNA表達水平,抵抗素在三種組織中的表達均在間歇低氧暴露后明顯增強,高脂飲食組增強更為顯著,抗氧化干預可使其水平下降,在脂肪組織中普通飲食組存在顯著性,而高脂飲食組無顯著差別;脂聯(lián)素mRNA表達在間歇低氧暴露組明顯降低,高脂飲食更為顯著,抗氧化干預后有明顯上升。組織中蛋白與基因的表達表現(xiàn)為基本同步性。間歇低氧大鼠NF- κ B P65 mRNA在各組織中的表達水平明顯升高,以高脂飲食組最為顯著,經過谷胱甘肽干預對心臟及血管組織中的表達水平有顯著降低。組織中PPARγmRNA在高脂飲食組表達升高,同時間歇低氧后表達更為顯著,相同飲食組內無顯著差別,抗氧化干預亦無明顯改變。相關性顯示,PPARγ mRNA表達與組織中抵抗素表達呈正相關,與脂聯(lián)素負相關,而NF- κ B P65 mRNA則與PPAR γ mRNA相反。電鏡下觀察可見間歇低氧可引起心血管組織及細胞損害,同時聯(lián)合高脂飲食使組織損害更為嚴重。結論:第一部分:OSAHS患者血漿抵抗素水平升高,脂聯(lián)素水平下降,導致兩者比例失衡;這些變化與OSAHS疾病程度、肥胖、脂質代謝紊亂有關;OSAHS患者白晝平均血壓升高,晝夜節(jié)律變異;OSAHS患者左心室結構變化與患者血壓及呼吸暫停事件相關;抵抗素與脂聯(lián)素比例失衡對OSAHS患者血壓變異及心室結構存在一定關系;CPAP治療在一定程度上可以改善OSAHS患者抵抗素及脂聯(lián)素水平,但短期作用有限。第二部分:間歇低氧可引起大鼠體內氧化應激、炎癥反應及脂質代謝紊亂,并可造成抵抗素、脂聯(lián)素的表達、分泌異常。作為促炎癥因子抵抗素、抗炎癥因子的脂聯(lián)素基因及蛋白在脂肪、心臟、血管組織中失衡表達,預示間歇低氧后組織炎癥反應的存在;間歇低氧和高脂飲食在脂肪細胞炎癥病理過程中發(fā)揮協(xié)同作用。間歇低氧引起的脂肪因子異常表達可能與氧化應激反應后NF-κB P65基因激活有關。血脂異常可能是組織中PPARγmRNA高表達的主要原因,間歇低氧起到了一定的促進作用。谷胱甘肽可以通過抑制間歇低氧所致的氧化應激反應而在一定程度上改善脂肪細胞的分泌功能。
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【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R766

【參考文獻】

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本文編號：2440652