【摘要】：背景:阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥(OSAHS)是由于睡眠時上氣道阻塞,導(dǎo)致反復(fù)低氧/復(fù)氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等病理現(xiàn)象的臨床癥候群。近年來研究發(fā)現(xiàn)OSAHS可以引起某些脂肪細胞因子分泌異常,但是,其對脂肪細胞功能具體的影響、以及由此而導(dǎo)致的臟器功能改變和確切機制并不清楚。目的:本課題通過對OSAHS病人的臨床觀察并建立大鼠間歇低氧模型,一方面觀察OSAHS對脂肪細胞因子抵抗素、脂聯(lián)素分泌的影響,分析抵抗素、脂聯(lián)素血漿水平與患者心血管疾病程度的關(guān)系,并了解CPAP治療的干預(yù)作用;另一方面通過動物模型,探討間歇低氧對不同飲食大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥因子、脂質(zhì)代謝、脂肪因子分泌的影響,觀察抵抗素、脂聯(lián)素在脂肪、心臟和血管組織表達水平,以及NF-κB和過氧化物酶體增殖劑激活受體-γ (PPARγ)在組織中的表達與脂肪因子表達的關(guān)系,并通過抗氧化劑還原型谷胱甘肽(GSH)的干預(yù),進一步了解氧化應(yīng)激在脂肪細胞的分泌功能方面的影響及機制。方法:第一部分:95例OSAHS患者根據(jù)AHI分為輕度組(29例)、中度組(31例)及重度組(35例),非OSAHS超重者30名作為超重組,體重正常的健康成人30名作為正常對照組。其中OSAHS組和超重組接受多導(dǎo)睡眠儀(PSG)及睡前、晨起血壓監(jiān)測、嗜睡指數(shù)、血脂濃度、動態(tài)血壓、心臟彩色超聲檢查;所有研究對象進行血漿抵抗素、脂聯(lián)素濃度檢測,方法采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)。對18例中重度患者分別于CPAP治療1月及3月后,觀察血漿抵抗素、脂聯(lián)素濃度的變化。第二部分:48只雄性SD大鼠隨機分為6組,每組8只,即普通飲食對照組(ODC)、普通飲食間歇低氧組(OD+IH)、普通飲食間歇低氧+還原型谷胱甘肽干預(yù)組(OD+IH+GSH)、高脂飲食對照組(HFC)、高脂飲食間歇低氧組(HF+IH)、高脂飲食間歇低氧+還原型谷胱甘肽干預(yù)組(HF+IH+GSH)。分別于相應(yīng)條件下飼養(yǎng)4周后采取血液、胸腹主動脈、脂肪、心臟組織,檢測血液中脂肪細胞因子抵抗素及脂聯(lián)素、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX),及炎癥因子TNF-α、IL-6的濃度;檢測脂肪組織、心臟及血管中抵抗素、脂聯(lián)素基因和蛋白及NF-κB、PPARγmRNA的表達;電鏡下觀察心臟、血管組織細胞超微結(jié)構(gòu)。結(jié)果:第一部分:OSAHS組血漿抵抗素水平顯著高于超重組(P0.05)及正常對照組(P 0. 01);脂聯(lián)素水平顯著低于超重組(P0. 05)及正常對照組(P 0. 01) ; OSAHS組抵抗素/脂聯(lián)素比值較超重組及對照組明顯升高存在統(tǒng)計學(xué)意義;OSAHS患者日間、夜間平均血壓均有升高,OSAHS組診斷高血壓者比例較高為45. 27%,且非勺型血壓比例高于單純肥胖者;OSAHS組血脂TC、HDL、LDL水平異常比較超重組存在顯著差別;OSAHS組左室重量指數(shù)(LVMI)比較超重組存在統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)分析顯示,血漿水平抵抗素與脂聯(lián)素呈負相關(guān),抵抗素、脂聯(lián)素水平及兩者比值與BMI、AHI等睡眠指標(biāo)、頸圍、腹圍、腰臀比、TC、血壓、左心室重量指數(shù)等指標(biāo)呈現(xiàn)顯著相關(guān),但只有AHI、BMI及TC進入抵抗素/脂聯(lián)素比值的線形回歸方程。抵抗素與脂聯(lián)素濃度在CPAP治療后有所改變,但無統(tǒng)計學(xué)意義;兩者比值比較治療前下降明顯,治療3月后較治療前具有統(tǒng)計學(xué)差別。第二部分:無論是普食還是高脂飲食的大鼠,經(jīng)過4周間歇低氧暴露后,血漿中SOD、GSH-PX活性明顯下降,而同時抗氧化干預(yù)組的兩者濃度比較未干預(yù)組升高;MDA水平在兩組不同飲食的間歇低氧大鼠均高于相應(yīng)飲食的常氧對照組,抗氧化干預(yù)后普食組明顯下降,而高脂飲食組降低無顯著性。間歇缺氧暴露大鼠血漿IL-6和TNF-a水平明顯升高,而抗氧化干預(yù)可使兩者水平降低,并在普通飲食組存在顯著差別,而在高脂飲食組內(nèi)無顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。血漿中抵抗素和脂聯(lián)素水平在間歇低氧后發(fā)生顯著改變,前者升高后者降低,以高脂飲食組更為顯著,抗氧化干預(yù)可改善這種異常。相關(guān)分析顯示,抵抗素濃度與氧化應(yīng)激水平、炎癥及血脂異常呈正相關(guān),而脂聯(lián)素則相反。組織中mRNA表達水平,抵抗素在三種組織中的表達均在間歇低氧暴露后明顯增強,高脂飲食組增強更為顯著,抗氧化干預(yù)可使其水平下降,在脂肪組織中普通飲食組存在顯著性,而高脂飲食組無顯著差別;脂聯(lián)素mRNA表達在間歇低氧暴露組明顯降低,高脂飲食更為顯著,抗氧化干預(yù)后有明顯上升。組織中蛋白與基因的表達表現(xiàn)為基本同步性。間歇低氧大鼠NF- κ B P65 mRNA在各組織中的表達水平明顯升高,以高脂飲食組最為顯著,經(jīng)過谷胱甘肽干預(yù)對心臟及血管組織中的表達水平有顯著降低。組織中PPARγmRNA在高脂飲食組表達升高,同時間歇低氧后表達更為顯著,相同飲食組內(nèi)無顯著差別,抗氧化干預(yù)亦無明顯改變。相關(guān)性顯示,PPARγ mRNA表達與組織中抵抗素表達呈正相關(guān),與脂聯(lián)素負相關(guān),而NF- κ B P65 mRNA則與PPAR γ mRNA相反。電鏡下觀察可見間歇低氧可引起心血管組織及細胞損害,同時聯(lián)合高脂飲食使組織損害更為嚴(yán)重。結(jié)論:第一部分:OSAHS患者血漿抵抗素水平升高,脂聯(lián)素水平下降,導(dǎo)致兩者比例失衡;這些變化與OSAHS疾病程度、肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān);OSAHS患者白晝平均血壓升高,晝夜節(jié)律變異;OSAHS患者左心室結(jié)構(gòu)變化與患者血壓及呼吸暫停事件相關(guān);抵抗素與脂聯(lián)素比例失衡對OSAHS患者血壓變異及心室結(jié)構(gòu)存在一定關(guān)系;CPAP治療在一定程度上可以改善OSAHS患者抵抗素及脂聯(lián)素水平,但短期作用有限。第二部分:間歇低氧可引起大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝紊亂,并可造成抵抗素、脂聯(lián)素的表達、分泌異常。作為促炎癥因子抵抗素、抗炎癥因子的脂聯(lián)素基因及蛋白在脂肪、心臟、血管組織中失衡表達,預(yù)示間歇低氧后組織炎癥反應(yīng)的存在;間歇低氧和高脂飲食在脂肪細胞炎癥病理過程中發(fā)揮協(xié)同作用。間歇低氧引起的脂肪因子異常表達可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)后NF-κB P65基因激活有關(guān)。血脂異�？赡苁墙M織中PPARγmRNA高表達的主要原因,間歇低氧起到了一定的促進作用。谷胱甘肽可以通過抑制間歇低氧所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)而在一定程度上改善脂肪細胞的分泌功能。
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【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R766

【參考文獻】

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本文編號：2440652