【摘要】：研究背景 萊菔硫烷(Sulforaphane,SF)在西蘭花和芥藍(lán)等十字花科植物中含量豐富,是常見的抗氧化劑,最近越來越多的研究表明它同時(shí)具有良好的抗腫瘤作用。一般它在腫瘤中作為化療保護(hù)劑,它可以抑制促使前致癌物轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪锏南嚓P(guān)酶的活性,也可以增強(qiáng)機(jī)體排出致癌物的相關(guān)酶的活性。萊菔硫烷的抗腫瘤效應(yīng)主要表現(xiàn)在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡、阻斷細(xì)胞周期和保護(hù)細(xì)胞DNA免受甲基化等方面,從而阻斷或抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等過程,最近也有研究表明萊菔硫烷可以特異性殺傷腫瘤干細(xì)胞。在結(jié)腸癌中,它可以通過增加cyclinA和cyclinB1的表達(dá)阻斷細(xì)胞周期過程,同時(shí)還可以使磷酸酰絲氨酸蛋白發(fā)生膜外翻,染色質(zhì)濃集以及其它超微結(jié)構(gòu)發(fā)生修飾促使結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,另外它還可以降低5羥色胺受體的表達(dá),保護(hù)細(xì)胞DNA免受甲基化。在肺腺癌中,它可以通過Caspase3信號促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡,并降低肺腺癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的成瘤率,從而抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在乳腺癌中,它能夠抑制Wnt/β-catenin信號從而殺傷腫瘤干細(xì)胞,來降低乳腺癌的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。在胰腺癌中,它通過靶向抑制NF-κB誘導(dǎo)的抗凋亡過程來殺傷腫瘤細(xì)胞。在前列腺癌中它能夠降低Notchl和Sox2以及ALDH1的活性,抑制腫瘤干細(xì)胞的分化和自我更新能力,進(jìn)而降低前列腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。鼻咽癌的研究中,發(fā)現(xiàn)萊菔硫烷在EB病毒陽性的鼻咽癌細(xì)胞中還具有抑制EB病毒增殖分裂周期的能力,降低EB病毒的復(fù)制再生,從而在EB病毒相關(guān)的鼻咽癌中發(fā)揮重要的抗腫瘤效應(yīng)。 信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)蛋白家族成員包括STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b,和STAT6。它們是一組可以被不同細(xì)胞因子受體激活的相關(guān)蛋白,它們發(fā)生磷酸化后,聚集形成同源或異源二聚體并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核中,與相應(yīng)基因的啟動子區(qū)域結(jié)合,從而參與有關(guān)蛋白的調(diào)控表達(dá)。STAT3是該家族成員中的最為重要的一個(gè),它的瞬時(shí)表達(dá)的對很多生理過程起著重要的作用,在正常情況下,它的表達(dá)和活化是嚴(yán)格的受機(jī)體控制的。近來發(fā)現(xiàn)STAT3與腫瘤關(guān)系密切,在許多腫瘤組織和細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)它存在持續(xù)性表達(dá)和活化,特別是在慢性炎癥介導(dǎo)的腫瘤中起著重要的作用。在STAT3異常表達(dá)的腫瘤中,改變或抑制其表達(dá)水平后,腫瘤細(xì)胞的生長增殖受到抑制、細(xì)胞周期受到阻斷并促進(jìn)凋亡的發(fā)生,因此STAT3在腫瘤中的研究越來越受到人們的重視。STAT3兩端有磷酸化位點(diǎn),其中比較重要的為p-STAT3(Tyr705)和p-STAT3(Ser727),當(dāng)前研究比較多是p-STAT3(Tyr705)的研究,前列腺癌的研究中表明,萊菔硫烷具有抑制p-STAT3(Tyr705)表達(dá)水平的作用。在胰腺癌中,萊菔硫烷與芐基異硫氰酸酯合用能夠明顯降低STAT3及其磷酸化水平。針對STAT3靶點(diǎn)的藥物開發(fā)一直是腫瘤研究中的一個(gè)熱點(diǎn),而萊菔硫烷抗腫瘤效應(yīng)表明,它在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中是復(fù)雜的,多步驟參與的,其很多機(jī)制還不明了。鼻咽癌中也存在STAT3的異常表達(dá),而萊菔硫烷在鼻咽癌中對該信號通路影響還不清楚,因此有必要對此進(jìn)行深入的研究。 microRNAs (miRNAs)是一類大小為16-26個(gè)堿基的小非編碼RNA,它們能與r(?)RNA的3、端非編碼區(qū)結(jié)合(untranslated region, UTR),從而參與轉(zhuǎn)錄后蛋白的表達(dá)調(diào)控。大量研究表明,miRNAs主要是通過與mRNA的3'UTR結(jié)合后,抑制蛋白翻譯過程。miRNAs在腫瘤中的研究最為廣泛,很多腫瘤中都發(fā)現(xiàn)miRNAs存在異常表達(dá)情況,而且在許多腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn),改變miRNAs的表達(dá)能夠抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移,miRNAs可能成為一個(gè)新的腫瘤治療靶點(diǎn)。大量的研究表明miRNAs在腫瘤中發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用,有些miRNAs充當(dāng)癌基因的角色,有些miRNAs充當(dāng)抑癌基因的角色,對miRNAs的研究已經(jīng)成為腫瘤研究中的一個(gè)新的領(lǐng)域,它的發(fā)現(xiàn)對進(jìn)一步闡明腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制提供了新的理論基礎(chǔ)。miRNA-124在很多腫瘤中發(fā)現(xiàn)是異常缺失的,充當(dāng)抑癌基因的角色,它的異常表達(dá)對腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移起著重要作用。有研究表明miRNA-124可以直接靶向抑制STAT3的表達(dá),從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。鼻咽癌中STAT3的表達(dá)也存在異常,HONE1和CNE1細(xì)胞株中STAT3的表達(dá)是上調(diào)的,而萊菔硫烷在鼻咽癌中對STAT3蛋白的具體影響機(jī)制還不是很明了,本文先是發(fā)現(xiàn)萊菔硫烷具有抑制鼻咽癌細(xì)胞株HONE1和CNE1細(xì)胞中STAT3的表達(dá),緊接著又發(fā)現(xiàn)該過程中涉及有miRNAs表達(dá)的改變,其中miRNA-124-3p在萊菔硫烷下調(diào)STAT3過程中存在明顯的上調(diào)情況。 本研究以鼻咽癌細(xì)胞HONE1、CNE1、CNE2和Sunel為研究對象,觀察萊菔硫烷對鼻咽癌細(xì)胞生長、凋亡、腫瘤球生長的影響情況,鼻咽癌中腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物、STAT3以及其磷酸化水平和STAT3上游miRNAs的表達(dá)影響,研究探討萊菔硫烷在鼻咽癌中的作用和其可能的分子機(jī)制,為鼻咽癌的預(yù)防和藥物的開發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。 研究方法 1、查閱相關(guān)文獻(xiàn),確定鼻咽癌細(xì)胞株HONE1、CNE1、CNE2和Sunel為研究對象,檢測萊菔硫烷對HONE1和CNE1的生長抑制情況：通過MTT實(shí)驗(yàn)檢測萊菔硫烷對兩株鼻咽癌細(xì)胞作用48小時(shí)后的細(xì)胞生長存活情況,并分別計(jì)算兩株細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(half inhibitory concentration, IC50)。 2、不同濃度萊菔硫烷對鼻咽癌細(xì)胞凋亡情況的影響：在HONE1和CNE1細(xì)胞上,依據(jù)MTT實(shí)驗(yàn)計(jì)算所得兩株細(xì)胞的IC50,分別設(shè)置3個(gè)濃度梯度的萊菔硫烷處理組和1個(gè)對照組(加二甲基亞砜、Dimethyl sulfoxide、DMSO),其它實(shí)驗(yàn)條件相同,作用48小時(shí)后,收集細(xì)胞按凋亡檢測試劑盒說明書進(jìn)行操作,用流式細(xì)胞儀(fluorescence activated cell sorting, FACS)檢測并分析不同濃度萊菔硫烷對兩株細(xì)胞凋亡的影響。 3、不同濃度萊菔硫烷對鼻咽癌細(xì)胞腫瘤球的生長抑制情況：HONE1和CNE1所成腫瘤球(腫瘤球培養(yǎng)基培養(yǎng)5天所得),分別用3個(gè)濃度梯度的萊菔硫烷進(jìn)行處理以及1個(gè)加DMSO作為對照。每隔2天收集腫瘤球并輕輕離心后,用加有DMSO或含不同濃度萊菔硫烷的新鮮腫瘤球培養(yǎng)基進(jìn)行換液,繼續(xù)培養(yǎng)生長至14天,顯微鏡下觀察不同濃度下萊菔硫烷對兩株細(xì)胞所成腫瘤球的生長抑制情況,測量各組最終所成腫瘤球的直徑計(jì)算體積,并拍照。 4、不同濃度萊菔硫烷對HONE1、CNE1、NE2和Sunel細(xì)胞中腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物β-catenin、Nanog、c-Myc、Oct3/4和Sox2蛋白的表達(dá)影響情況：四株細(xì)胞分別設(shè)置在3個(gè)濃度梯度的萊菔硫烷處理組和1個(gè)對照組(DMSO),其它處理和培養(yǎng)條件相同,作用48小時(shí)后,通過Western Blot實(shí)驗(yàn)分別檢測四株細(xì)胞株各自在不同濃度的萊菔硫烷作用下,腫瘤干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)量的改變情況。 5、不同濃度萊菔硫烷在HONE1、CNE1、CNE2和Sunel細(xì)胞中對總STAT3、p-STAT3(Tyr705)和p-STAT3(Ser727)表達(dá)水平的影響：四株鼻咽癌細(xì)胞分別設(shè)置在3個(gè)濃度梯度的萊菔硫烷處理組和1個(gè)對照組(DMSO),其它處理和培養(yǎng)條件相同,作用48小時(shí)后,提取細(xì)胞總蛋白通過Western Blot實(shí)驗(yàn)檢測兩株細(xì)胞在不同濃度的萊菔硫烷作用下STAT3及其磷酸化水平的改變情況；HONE1和CNE1細(xì)胞爬片后用10μmol/L的萊菔硫烷(處理組)或DMSO(對照組)處理48小時(shí),用免疫熒光實(shí)驗(yàn)檢測兩組的STAT3和兩個(gè)p-STAT3改變情況,并在正置熒光顯微鏡下拍照。 6、細(xì)胞株HONE1和CNE1在5ng的EGF刺激下,不同濃度萊菔硫烷對這兩株細(xì)胞中總STAT3、β-catenin和Nanog蛋白表達(dá)水平的影響。實(shí)驗(yàn)分為五個(gè)組：空白組(DMSO+Ong的EGF)、對照組(DMSO+5ng的EGF)、實(shí)驗(yàn)組(5μM的SF+5ng的EGF)、實(shí)驗(yàn)組(10μM的SF+5ng的EGF)和實(shí)驗(yàn)組(20μM的SF+5ng的EGF)處理48小時(shí)后,收集蛋白用Western Blot檢測。 7、STAT3蛋白上游miRNAs的尋找和確定：首先通過3個(gè)不同的miRNAs數(shù)據(jù)庫預(yù)測可能靶向STAT3蛋白的上游miRNAs,選定其中6個(gè)最為可能的miRNAs,進(jìn)行下一步篩選。HONE1和CNE1細(xì)胞在3個(gè)不同濃度萊菔硫烷和1個(gè)加DMSO作為對照的處理作用48小時(shí)后,分別提取兩株細(xì)胞的總RNA,進(jìn)行特異性逆轉(zhuǎn)后,通過熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(Q-PCR),檢測不同濃度的萊菔硫烷處理后所選6個(gè)miRNAs的表達(dá)改變情況,尋找萊菔硫烷作用后表達(dá)量改變最為明顯的miRNA,再結(jié)合查閱到的相關(guān)研究,最終確定用于下一步實(shí)驗(yàn)miRNA。 8、萊菔硫烷上調(diào)miRNA-124-3p表達(dá)從而降低STAT3的實(shí)驗(yàn)：合成miRNA-124-3p的模擬物(mimic)和抑制劑(nhibitor)，，分別轉(zhuǎn)染HONE1和CNE1細(xì)胞,在無血清的DMEM用lipo2000進(jìn)行轉(zhuǎn)染,培養(yǎng)8-12小時(shí)后,換成普通培養(yǎng)基并做相應(yīng)的處理。實(shí)驗(yàn)分為5組：對照組、單加miRNA-124-3p mimic組、單加miRNA-124-3p inhibitor組、單加SF(10μmol/L)組和miRNA-124-3p inhibitor+SF(10μmol/L組。48小時(shí)后,收集蛋白,通過WesternBlot實(shí)驗(yàn)檢測其各自STAT3蛋白的表達(dá)改變情況。研究結(jié)果 1、萊菔硫烷對鼻咽癌細(xì)胞株HONE1和CNE1的生長均有抑制作用,萊菔硫烷對HONE1和CNE1兩株細(xì)胞的IC50值分別為9.51μmol/L和16.86μmol/L,結(jié)果顯示HONE1細(xì)胞對萊菔硫烷更為敏感一些。 2、用AnnexinV-FITC/PI試劑盒檢測不同濃度萊菔硫烷下HONE1和CNE1細(xì)胞的凋亡改變情況,FACS檢測結(jié)果顯示：萊菔硫烷對HONE1和CNE1細(xì)胞的凋亡均有影響,48小時(shí)處理后,兩株細(xì)胞發(fā)生凋亡的比例均隨著藥物濃度的增加而增大。濃度為0、5、10、20μmol/L的萊菔硫烷分別作用于HONE1和CNE2細(xì)胞48小時(shí)后,細(xì)胞凋亡比例分別為0.9%、1.2%、2.2%、6.4%和0.9%、1.0%、1.3%、5.0%。結(jié)果表明,萊菔硫烷促進(jìn)HONE1和CNE1凋亡的發(fā)生,并且在高濃度時(shí)更為明顯。 3、萊菔硫烷抑制HONE1和CNE1所成腫瘤球的生長,腫瘤球最終生長體積隨著藥物濃度的增大而減小,并且對腫瘤球體積的影響在5μmol/L的濃度下就很明顯。 4、Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示萊菔硫烷處理鼻咽癌細(xì)胞48小時(shí)后,HONE1、CNE1、CNE2和Sune1細(xì)胞中β-catenin、Nanog、c-Myc、Oct3/4和Sox2的蛋白表達(dá)量均下降,并且隨著SF藥物濃度的增大,表達(dá)量抑制程度增加。結(jié)果表明,SF能夠抑制鼻咽癌細(xì)胞中腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物分子的表達(dá)。 5、Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示萊菔硫烷處理鼻咽癌細(xì)胞48小時(shí)后,四株鼻咽癌細(xì)胞中總STAT3、p-STAT3(Tyr705)和p-STAT3(Ser727)的蛋白表達(dá)量均下降,并且隨著SF藥物濃度的增大,STAT3抑制程度增加；免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示10μmol/L的萊菔硫烷處理HONE1和CNE1細(xì)胞48小時(shí)后,總STAT3、p-STAT3(Tyr705)和p-STAT3(Ser727)的蛋白表達(dá)量均下降。結(jié)果表明,萊菔硫烷在對鼻咽癌細(xì)胞的生長抑制中,至少部分是通過抑制STAT3蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。 6、Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：HONE1和CNE1細(xì)胞在EGF刺激作用下,萊菔硫烷依然能夠降低β-catenin、Nanog和STAT3的表達(dá)水平,說明萊菔硫烷降低鼻咽癌細(xì)胞中β-catenin、Nanog和STAT3的表達(dá)不依賴于EGF,有可能是通過其它途徑實(shí)現(xiàn)的。 7、萊菔硫烷下調(diào)HONE1和CNE1細(xì)胞中STAT3表達(dá)的同時(shí),涉及miRNAs表達(dá)的改變,并且miRNA-124-3p的表達(dá)改變情況在兩株細(xì)胞中最為明顯。HONE1和CNE1的miRNA-124-3p的表達(dá)明顯升高,在5、10、20μmol/L的SF濃度下,HONE1和CNE1細(xì)胞中miRNA-124-3p的表達(dá)量與對照組相比分別上升2、3.5、4倍和1.5、2.5、3.5倍。 8、Western Blot結(jié)果顯示：miRNA-124-3p的mimic能夠降低STAT3的表達(dá)量,和萊菔硫烷作用48小時(shí)后的效果類似；rmiRNA-124-3p的imhibitor單獨(dú)處理組,STAT3有稍微升高；而miRNA-124-3p的inhibitor和萊菔硫烷共處理后STAT3降低效果被抑制。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,萊菔硫烷抑制鼻咽癌細(xì)胞HONE1和CNE1中STAT3表達(dá)是通過升高miRNA-124-3p來實(shí)現(xiàn)的。 研究結(jié)論 1、萊菔硫烷抑制鼻咽癌細(xì)胞株HONE1和CNE1的生長增殖,促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,抑制HONE1和CNE1細(xì)胞腫瘤球的生長。 2、萊菔硫烷能夠抑制鼻咽癌細(xì)胞中腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物β-catenin、Nanog、 c-Myc、Oct3/4和Sox2的表達(dá)。 3、萊菔硫烷能夠降低鼻咽癌細(xì)胞中總的STAT3、p-STAT3(Tyr-705)和p-STAT3(Ser727)的表達(dá)水平。 4、萊菔硫烷在EGF刺激下依然能夠降低HONE1和CNE1細(xì)胞中β-catenin、 Nanog和STAT3的表達(dá)量。 5、萊菔硫烷降低HONE1和CNE1細(xì)胞中STAT3蛋白表達(dá)的過程中涉及miRNA-124-3p的升高,并且miRNA-124-3p的inhibitor能夠?qū)谷R菔硫烷抑制STAT3表達(dá)的效果,表明萊菔硫烷在抑制鼻咽癌細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中,至少部分是通過升高miRNA-124-3p靶向抑制STAT3來實(shí)現(xiàn)的。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R739.63
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本文編號：
2408488
