【摘要】：老年性耳聾(Presbycusis)是影響65歲以上人群的三大老年慢性疾病之一,目前超過半數(shù)以上的65歲以上老年人患有老年性聽力障礙,而且有逐年上升趨勢,越來越多的影響老年人生活的質(zhì)量,我國現(xiàn)在老年性耳聾人數(shù)已超5000萬人,我國已經(jīng)步入老齡化社會(huì),老年人口數(shù)量的增加必然帶來老年疾患數(shù)量的增加。所有耳聾患者當(dāng)中,有50%的人患有老年性耳聾。老年性耳聾以高頻聽力的敏感性降低,對言語分辨能力下降,背景噪聲下聽力障礙為特征,是基因遺傳和環(huán)境因素相互做用引起的老年性退化性疾病,目前還未有有效生物醫(yī)學(xué)手段來預(yù)防和治療老年性耳聾。 老年性聽功能障礙是中樞聽覺系統(tǒng)和外周聽覺系統(tǒng)共同退化的結(jié)果,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能下降通常是由神經(jīng)元功能退化引起,在耳蝸中,螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(SGN)是聽覺傳導(dǎo)通路的第一級(jí)神經(jīng)元,是耳蝸毛細(xì)胞和聽覺中樞之間的重要樞紐,因此螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元發(fā)生年齡相關(guān)性退化是老年性耳聾外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生發(fā)展的主要原因。感音神經(jīng)性老年性聾是以耳蝸毛細(xì)胞及螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元漸行性退化為特征,但不伴有血管紋和其他耳蝸附屬器的明顯改變的以高頻聽力損害為主的耳聾,是老年性耳聾中最常見的一種類型。谷氨酸(Glutamate)是聽覺傳入神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在耳蝸內(nèi)介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的興奮傳遞,維持聽覺系統(tǒng)的正常生理功能,NMDA受體是谷氨酸離子型受體之一,當(dāng)內(nèi)毛細(xì)胞接收聲信號(hào)刺激興奮后釋放出神經(jīng)遞質(zhì)到突觸,并與突觸后膜上的NMDA受體結(jié)合,產(chǎn)生產(chǎn)生興奮性突觸后電位(EPSP)將聲信號(hào)傳入聽中樞。但是當(dāng)谷氨酸釋放過量,過度激活NMDA受體的時(shí)候會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞興奮毒性作用,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)和N型乙酰膽堿(Nicotinic acetylcholine,nACh)是聽覺傳出神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),保護(hù)耳蝸受外界強(qiáng)聲刺激損傷,GABAA受體和nACh受體是聽覺系統(tǒng)中重要的保護(hù)性受體。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡是維持聽覺系統(tǒng)正常生理功能的關(guān)鍵。因此,為了更好的了解老年性耳聾在聽覺外周神經(jīng)系統(tǒng)耳蝸內(nèi)的發(fā)生機(jī)制,本實(shí)驗(yàn)采用與人類聽覺系統(tǒng)形態(tài)學(xué)和生理學(xué)上相似的CBA/CaJ小鼠,檢測并探討老年性耳聾聽力生理學(xué)特點(diǎn),并運(yùn)用半定量RT-PCR和免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測其耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞GABAA受體,nACh受體和NMDA受體的mRNA和蛋白質(zhì)在老年性耳聾中的表達(dá)情況,觀察老年性耳聾小鼠的耳蝸形態(tài)學(xué)的改變并討論其意義。 方法：CBA/CaJ小鼠分為兩組：成年組(2-6months n=22)和老年組(28-33months n=22)首先進(jìn)行聽覺腦干誘發(fā)電位(ABR)和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)檢測確定聽力,然后解剖小鼠耳蝸,取一只耳蝸蝸軸提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,并用另一只耳蝸制備耳蝸冰凍切片,采用半定量RT-PCR和免疫組織化學(xué)檢測成年組和老年組CBA小鼠耳蝸頂回,中間回,底回中的螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元GABAA受體、nACh受體和NMDA受體亞單位的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)情況,并觀察老年性耳蝸形態(tài)學(xué)上的改變。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果： (1)小鼠耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元有GABAARal, nAChRβ2and NMDARNR1表達(dá)。 (2) GABAA受體α1和nACh受體β2mRNA和蛋白質(zhì)在老年性耳聾的小鼠SGN中表達(dá)下降,相反的,NMDA受體NR1mRNA和蛋白質(zhì)在老年性聾的小鼠SGN中表達(dá)上升。 (3)老年小鼠較年輕大鼠的ARB3-48kHz的閾值均上升50dB以上。 (4)老年小鼠DPOAE各頻率閾值增高,12,16kHz幅值減弱,其他頻率反應(yīng)未引出。 (5)老年小鼠耳蝸頂回,中間回和底回的螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元密度均下降。其中底回螺旋神經(jīng)元神經(jīng)節(jié)密度下降程度最明顯。 (6)老年性耳聾小鼠耳蝸SGN密度與ABR12,16kHz wave I振幅(Amplitude)存在線性正向相關(guān)關(guān)系,與ABR wave I潛伏期(Latency)存在線性負(fù)向相關(guān)關(guān)系。 結(jié)論：老年小鼠耳蝸螺旋節(jié)神經(jīng)元上GABAA受體αl, nACh受體β2的下調(diào)和NMDA受體NR1表達(dá)上調(diào)是耳蝸SGN功能退化的基礎(chǔ),這些受體的表達(dá)變化導(dǎo)致耳蝸內(nèi)突觸傳遞功能的變化,受體間的相互作用和調(diào)節(jié)與老年性耳聾發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。老年CBA小鼠ABR和DPOAE各個(gè)頻率閡值均有明顯的升高,表明聽覺傳導(dǎo)通路第一級(jí)神經(jīng)元SGNs以及上行各級(jí)神經(jīng)元均有功能性的退化,外毛細(xì)胞數(shù)量減少和功能失調(diào),SGN和聽毛細(xì)胞的死亡和功能退化是老年性耳聾在外周聽覺系統(tǒng)發(fā)生的主要原因。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R764.436

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本文編號(hào)：2392632