【摘要】：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)是睡眠時(shí)上氣道間歇性部分或完全塌陷而反復(fù)發(fā)生呼吸暫停和(或)低通氣[1],伴發(fā)打鼾、頻繁的低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的一種臨床綜合征,可造成全身多系統(tǒng)損害,嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量和壽命[2]。該病病因復(fù)雜,迄今為止尚未完全明確,可能系多種因素相互作用所致[3]。當(dāng)前,無(wú)論是保守還是手術(shù)療法,其療效和患者依從性均不甚理想。因此,尋求一種療效肯定、經(jīng)濟(jì)實(shí)用且操作簡(jiǎn)便的治療方法便成為眾多學(xué)者和OSAHS患者的迫切愿望。 目前,上氣道擴(kuò)張肌收縮能力是決定OSAHS患者上氣道開放與否的重要因素并已得到公認(rèn)[4]。頦舌肌是最主要的上氣道擴(kuò)張肌,據(jù)臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí),其功能異常可導(dǎo)致上氣道陷閉,并且是引發(fā)OSAHS的最主要原因之一[5]。因此,我們有理由相信改善頦舌肌功能是有效、合理治療OSAHS的關(guān)鍵。 骨骼肌可塑性強(qiáng),多種外界刺激可致其肌纖維構(gòu)成及其功能發(fā)生轉(zhuǎn)變已是不爭(zhēng)的事實(shí)[6],而模仿通常用來(lái)支配慢收縮肌的神經(jīng)沖動(dòng)方式發(fā)展而來(lái)的慢性低頻電刺激(Chronic low frequency electrical stimulation, CLFS)就是有效手段之一[7]。本課題團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)低頻(10 Hz)及低頻復(fù)合生理頻率[(10+40)Hz]慢性電刺激可使低壓缺氧兔頦舌肌類型呈現(xiàn)Ⅱa型向Ⅰ型的轉(zhuǎn)變[8],進(jìn)而提高其抗疲勞能力。但如果電刺激后肌纖維大多轉(zhuǎn)變成Ⅰ型纖維,勢(shì)必會(huì)對(duì)肌肉收縮力量、速率及應(yīng)急能力造成影響,這顯然不是臨床治療OSAHS所需的最佳肌纖維重構(gòu)。為達(dá)到治療和預(yù)防OSAHS的效果,可通過(guò)提高Ⅱa型肌纖維比例來(lái)實(shí)現(xiàn),而這也是任何兼顧骨骼肌收縮力和耐力兩方面訴求的臨床應(yīng)用的目標(biāo)[9]。 為此,我們利用低壓缺氧方法,復(fù)制能夠模擬OSAHS病理生理特點(diǎn)的低壓缺氧兔模型,根據(jù)骨骼肌對(duì)電刺激的適應(yīng)性改變規(guī)律[10, 11]以及早前研究基礎(chǔ)[12],采用超低頻(2.5 Hz)及超低頻復(fù)合生理頻率[(2.5+40)Hz]慢性電刺激頦舌肌,研究電刺激后低壓缺氧兔頦舌肌肌纖維結(jié)構(gòu)、代謝以及功能的變化情況,以期探尋出慢性變頻電刺激治療OSAHS的更佳頻率模式,并為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 本課題主要包括以下內(nèi)容: 一、復(fù)制低壓缺氧兔模型以模擬OSAHS疾病狀態(tài)以及慢性電刺激動(dòng)物模型的制備 1.采用低壓缺氧法制備慢性低壓缺氧兔模型。 2.觀察低壓缺氧兔動(dòng)脈血?dú)獾淖兓?3.采用RM6240 BD型多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)觀察低壓缺氧兔睡眠呼吸氣流的變化。 4.采用X線電子計(jì)算機(jī)斷層攝影(Computed tomography,CT)技術(shù)觀察低壓缺氧兔上氣道結(jié)構(gòu)的變化。 5.按實(shí)驗(yàn)分組制備慢性電刺激動(dòng)物模型。 二、超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激對(duì)低壓缺氧兔頦舌肌MHC亞型表達(dá)的影響的實(shí)驗(yàn)觀察 1.采用Western印跡法分析各組兔頦舌肌MHC各亞型蛋白表達(dá)的變化。 2.采用半定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(Reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)分析各組兔頦舌肌MHC各亞型mRNA表達(dá)的變化。三、超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激對(duì)低壓缺氧兔頦舌肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶[Sarco(endo)plasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase,SERCA]活性、Ca2+攝取-釋放功能及力學(xué)特征影響的實(shí)驗(yàn)觀察 1.采用RM6240 BD型多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)觀察各組兔頦舌肌力學(xué)特征的變化。 2.采用定磷法測(cè)定各組兔頦舌肌SERCA活性的變化。 3.采用熒光光度測(cè)定法測(cè)定各組兔頦舌肌SR Ca2+攝取-釋放動(dòng)力學(xué)的變化。 四、超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激對(duì)低壓缺氧兔動(dòng)脈血?dú)�、睡眠呼吸氣流和咽部結(jié)構(gòu)影響的實(shí)驗(yàn)觀察 1.觀察超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔動(dòng)脈血?dú)獾淖兓?2.采用RM6240 BD型多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)觀察超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔睡眠呼吸氣流的變化。 4.采用CT掃描技術(shù)觀察超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔上氣道結(jié)構(gòu)的變化。主要結(jié)果: 1.低壓缺氧兔較正常對(duì)照組PaO_2和SaO_2均明顯降低(P0.05),而PaCO_2則顯著增高(P0.05)。 2.低壓缺氧兔較正常對(duì)照組呼吸頻率明顯加快(P0.001)、呼吸時(shí)比明顯增加(P0.05)、平均呼吸深度明顯增加(P0.05)、AHI顯著升高(P0.001)。 3.低壓缺氧兔較正常對(duì)照組舌骨水平咽后壁明顯增厚(P0.001)、上氣道前后徑和氣道截面積明顯減小(P0.01),軟腭中點(diǎn)水平軟腭厚度明顯增加(P0.01)、上氣道上下徑明顯減小(P0.001)。 4. Western印跡法顯示,超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔MHCⅡa和MHCⅠ亞型比例明顯增加(P0.05);MHCⅡb亞型比例明顯減少(P0.05),其中超低頻復(fù)合生理頻率組較超低頻組更為明顯(P0.05)。 5. RT-PCR法顯示,超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔頦舌肌MHC-Ⅰ亞型mRNA和MHC-Ⅱa亞型mRNA的表達(dá)明顯增加(P0.05);MHCⅡb亞型mRNA表達(dá)明顯降低(P0.05),其中超低頻復(fù)合生理頻率組較超低頻組更為明顯(P0.05)。MHC-Ⅱx亞型mRNA的表達(dá)在四個(gè)實(shí)驗(yàn)分組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 6.超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔頦舌肌收縮力、抗疲勞能力明顯提高(P0.05),其中超低頻復(fù)合生理頻率組較超低頻組更為明顯(P0.05)。 7.超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔頦舌肌SERCA活性明顯提高(P0.05),且高于超低頻組(P0.05)。 8.超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔頦舌肌SR Ca~(2+)攝取-釋放速率加快、攝取-釋放量增加(P0.05),其中超低頻復(fù)合生理頻率組較超低頻組更為明顯(P0.05)。 9.超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔PaO_2明顯提高(P0.05),PaCO_2明顯降低(P0.05),SaO_2無(wú)明顯變化(P0.05)。 10.超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔呼吸頻率均明顯減慢(P0.05),且超低頻復(fù)合生理頻率組較超低頻組更為明顯(P0.05);呼吸時(shí)比明顯減低(P0.05)、平均呼吸深度明顯減輕(P0.05),AHI顯著降低(P0.05)。 11.超低頻及超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激后低壓缺氧兔舌骨水平上氣道前后徑、氣道截面積均有所增加、咽后壁有所變薄,但均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);軟腭中點(diǎn)水平上氣道上下徑均有所增加、軟腭厚度均有所減小,但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 全文結(jié)論: 1.低壓缺氧方法可用于建立慢性低壓缺氧兔模型,其病理及病理生理學(xué)改變能較好模擬OSAHS疾病狀態(tài)。 2.超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激可更明顯的使低壓缺氧兔頦舌肌肌纖維發(fā)生Ⅱb型向Ⅱa和Ⅰ型的轉(zhuǎn)變,這種變化可能是導(dǎo)致頦舌肌收縮性能發(fā)生相應(yīng)改變的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 3.超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激可更明顯的提高低壓缺氧兔頦舌肌的收縮力、抗疲勞能力以及SERCA活性,增強(qiáng)SR Ca~(2+)攝取-釋放功能,這種變化可能緣于慢性電刺激所致的肌纖維類型轉(zhuǎn)變及其相應(yīng)MHC亞型合成改變。 4.超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激頦舌肌可糾正低壓缺氧兔的低氧血癥和高碳酸血癥,使低壓缺氧兔呼吸頻率減慢、呼吸深度變淺、AHI降低,輕度改善其呼吸節(jié)律和氣流波形紊亂程度,可能與電刺激所致的頦舌肌肌纖維類型重構(gòu)、SERCA活性、SR Ca~(2+)攝取-釋放能力增強(qiáng)等有關(guān)。 5.超低頻復(fù)合生理頻率慢性電刺激有望成為一種針對(duì)OSAHS的新的治療手段,但在臨床上的具體應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。
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【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R766

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2346203