【摘要】：聽神經(jīng)病譜系障礙（Auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD），是一種聲音信號不能同步地從內(nèi)耳傳輸?shù)酱竽X的感音神經(jīng)性耳聾，由內(nèi)毛細胞和聽神經(jīng)突觸和/或聽神經(jīng)功能不良所致，也稱聽神經(jīng)�。ˋuditoryneuropathy，AN）。聽神經(jīng)病譜系障礙有著特殊臨床表型和聽力學特征,主要包括言語識別率與純音聽力不成比例的明顯下降，誘發(fā)性耳聲發(fā)射和/或耳蝸微音器電位正常，而耳聲發(fā)射對側(cè)聲抑制效應消失，聽性腦干反應缺失或嚴重異常，中耳鐙骨肌聲反射引不出或閾值明顯升高等。聽神經(jīng)病譜系障礙患者除聽力障礙以外，還常伴有前庭功能異常、耳鳴、視神經(jīng)病、周圍神經(jīng)病等疾患。 聽神經(jīng)病譜系障礙病因雖尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素和遺傳因素均可在發(fā)病中起到重要的作用。已被目前研究所證實的環(huán)境因素主要有新生兒高膽紅素血癥、圍產(chǎn)期缺氧或窒息、感染、免疫性疾病、耳毒性藥物等。而隨著分子遺傳學的迅速發(fā)展，10余種聽神經(jīng)病譜系障礙相關(guān)基因被鑒定，OTOF基因是第一個被發(fā)現(xiàn)的、同時也是被認為最常見的聽神經(jīng)病譜系障礙相關(guān)基因。近年來研究發(fā)現(xiàn)， SLC17A8（Solute carrier family17，member8）基因與OTOF基因的表達部位及作用機制十分相似，同時SLC17A8基因缺陷的動物模型也表現(xiàn)出類聽神經(jīng)病譜系障礙的聽力學表型，提示SLC17A8基因與聽神經(jīng)病譜系障礙的關(guān)系密切，可能是尚未被發(fā)現(xiàn)的聽神經(jīng)病譜系障礙相關(guān)新基因。 本研究主要包括聽神經(jīng)病譜系障礙患者臨床特征研究、聽神經(jīng)病譜系障礙患者SLC17A8基因表型與基因型的臨床意義研究兩部分，旨在從臨床表型特點和遺傳學兩方面對聽神經(jīng)病譜系障礙進行深入了解。 聽神經(jīng)病譜系障礙患者臨床特征研究主要針對誘發(fā)中國人群聽神經(jīng)病譜系障礙發(fā)病的危險因素、聽神經(jīng)病譜系障礙人群的耳鳴發(fā)生情況及特點，以及伴發(fā)周圍神經(jīng)病的綜合征型聽神經(jīng)病譜系障礙的家系特征三方面進行系統(tǒng)的分析；聽神經(jīng)病譜系障礙患者SLC17A8基因表型與基因型的臨床意義研究則是通過對聽神經(jīng)病譜系障礙人群進行SLC17A8基因篩查，進行該基因的遺傳學及相關(guān)聽神經(jīng)病的臨床特點研究。臨床表型分析和遺傳學研究相結(jié)合，多方面多層次探討聽神經(jīng)病譜系障礙的致病因素、病變部位、病理機制并為進一步的預防和治療提供指導意義。 第一部分聽神經(jīng)病譜系障礙患者臨床特征研究 一、中國人群聽神經(jīng)病譜系障礙發(fā)病危險因素的臨床調(diào)查與分析 本研究納入2003年—2013年我院確診的328例聽神經(jīng)病譜系障礙患者，患者男女比例1.05：1，來自河北省、山西省、河南省等28個中國省市，涉及5個民族。通過病史采集、臨床聽力學檢測、全身及�？撇轶w、相關(guān)影像學檢查及輔助檢查，調(diào)查328例聽神經(jīng)病譜系障礙患者發(fā)病的危險因素及疾病的臨床表現(xiàn)，分析中國人群聽神經(jīng)病譜系障礙患者發(fā)病危險因素發(fā)生特點及有危險因素患者的臨床表型特征，探討了諸多潛在危險因素在聽神經(jīng)病譜系障發(fā)病中的影響和作用機制。 研究發(fā)現(xiàn)：328例聽神經(jīng)病譜系障礙患者中，有28例患者發(fā)病前有著明顯的危險因素作用，占聽神經(jīng)病譜系障礙患者的8.54%（28/328）。研究結(jié)果顯示，不同年齡發(fā)病的聽神經(jīng)病譜系障礙人群中，誘發(fā)耳聾發(fā)生的危險因素種類及發(fā)生率有著顯著差異。本研究的嬰幼兒聽神經(jīng)病譜系障礙患者中，新生兒高膽紅素血癥作為最常見的首要高危因素，占嬰幼兒有危險因素病例的68.75%（11/16），圍產(chǎn)期缺氧所占的比例則僅次于高膽紅素血癥，占43.75%（7/16）。而在非嬰幼兒期發(fā)病的聽神經(jīng)病譜系障礙患者中，感染和耳毒性藥物的使用則在發(fā)病危險因素中占據(jù)重要地位，分別占有非嬰幼兒期有危險因素病例的75%（9/12）和83.33%（10/12）。此外，免疫性疾病、噪聲等作為罕見聽神經(jīng)病譜系障礙發(fā)病的危險因素也在本研究中被發(fā)現(xiàn)。 本研究還對一些發(fā)病前有著明顯的危險因素作用的聽神經(jīng)病譜系障礙典型病例進行了詳細的調(diào)查和研究，并報道了不同危險因素病例各自的臨床特點和聽力學表型特征。 二、聽神經(jīng)病譜系障礙伴發(fā)耳鳴的臨床研究 本研究納入2003年一2013年我院確診的聽神經(jīng)病譜系障礙患者，選擇其中本人可準確陳述病史的患者225例，就診年齡3-45歲，男女比例1：0.71。對聽神經(jīng)病譜系障礙患者進行病史采集及純音測聽、聲導抗、聽性腦干反應、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射、言語識別率、耳蝸電圖等聽力學檢測，并對耳鳴發(fā)生情況及特點進行調(diào)查。分析聽神經(jīng)病譜系障礙患者耳鳴發(fā)生的臨床特征，并為進一步探討聽神經(jīng)病譜系障礙患者耳鳴的發(fā)生機理提供臨床資料。 研究發(fā)現(xiàn)：聽神經(jīng)病譜系障礙患者耳鳴發(fā)生與聽神經(jīng)病譜系障礙發(fā)病年齡、病程、聽力損失程度及類型均有一定的相關(guān)性，而與性別無明顯關(guān)聯(lián)。225例聽神經(jīng)病譜系障礙患者顯示出較高的耳鳴發(fā)生率，其中56%（126/225）的研究對象自述伴有耳鳴的癥狀。參與本研究的聽神經(jīng)病譜系障礙患者性別無統(tǒng)計學差異，男性和女性患者耳鳴發(fā)生率分別為52.48%和58.87%，差異亦無統(tǒng)計學意義。 聽神經(jīng)病譜系障礙患者耳鳴發(fā)生有著其特有的臨床特點，主要表現(xiàn)為耳鳴發(fā)生好發(fā)于青少年期及青年期發(fā)病的患者，其發(fā)生率分別為63.03%和66.67%。同時，耳鳴發(fā)生率隨病程增長而增高，病程10年以上的聽神經(jīng)病譜系障礙患者耳鳴發(fā)生率可高達82.14%，明顯高于短病程的患者。在本研究中，綜合征型聽神經(jīng)病譜系障礙患者的耳鳴發(fā)生率較非綜合征性聽神經(jīng)病譜系障礙患者有著及其顯著的增加（84.00%42.00%）。研究還發(fā)現(xiàn)，輕中度低頻下降為主型聽力損失的聽神經(jīng)病譜系障礙患者耳鳴發(fā)生率明顯高于其他聽力損失類型。 三、伴發(fā)周圍神經(jīng)病的聽神經(jīng)病譜系障礙家系的臨床研究 本研究納入2003年—2012年我院確診的伴發(fā)周圍神經(jīng)病的3個綜合征型聽神經(jīng)病譜系障礙家系，家系患者進行病史采集、�？企w檢、聽力學檢查及相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，從患者的臨床表型、聽力學檢測、家系譜圖及家系遺傳學特征進行分析，并為下一步鑒定致病基因提供臨床資料。 研究發(fā)現(xiàn)：3個綜合征型聽神經(jīng)病譜系障礙家系均以聽神經(jīng)病譜系障礙為首發(fā)，包括伴有Charcot-Marie-Tooth(CMT)綜合征的家系2例，伴有運動神經(jīng)元病的家系1例。3個家系患者發(fā)病年齡11～22歲，平均15歲，均為語后感音神經(jīng)性耳聾，言語發(fā)育狀況尚可，以典型聽神經(jīng)病譜系障礙癥狀為首發(fā)，伴周圍神經(jīng)病表現(xiàn)，如共濟失調(diào)、感覺運動障礙、視力下降等其他系統(tǒng)癥狀。家系譜分析顯示兩個伴發(fā)CMT綜合征家系分別具有常染色體隱性及X連鎖隱性遺傳特征，而伴發(fā)運動神經(jīng)元病家系則表現(xiàn)出常染色體隱性遺傳的特征。 本研究報道了部分伴發(fā)周圍神經(jīng)病、具有特殊臨床表型的聽神經(jīng)病譜系障礙家系。所報道的3個家系發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)具有相似之處，同時又顯示出各自的特點。本研究的家系中，脫髓鞘病變可能是聽神經(jīng)病譜系障礙和周圍神經(jīng)病的共同病理機制。 第二部分聽神經(jīng)病譜系障礙患者SLC17A8基因表型與基因型的臨床意義研究 本研究納入2003年—2012年我院確診并接受血樣采集的聽神經(jīng)病譜系障礙患者100例，包括96例散發(fā)病例以及4例家系患者�；颊吣信壤�1：1.70，就診年齡0.5～36歲，來自河北省、山西省、河南省等全國18個省市。針對SLC17A8基因的12個外顯子設(shè)計19對引物，對選取的100例聽神經(jīng)病譜系障礙患者，以及作為對照的100例聽力正常的健康志愿者進行SLC17A8基因篩查，采用聚合酶鏈式反應(Polymerase chain reaction，PCR)進行目的片段擴增，并對PCR產(chǎn)物直接測序，檢測基因SLC17A8的突變。同時對患者進行病史采集、聽力學檢測及其他相關(guān)檢查，從聽神經(jīng)病譜系障礙患者SLC17A8基因表型與基因型兩方面進行系統(tǒng)研究，進行遺傳學和臨床特點分析，以明確SLC17A8基因與聽神經(jīng)病譜系障礙的關(guān)聯(lián)。 研究發(fā)現(xiàn)：在100例聽神經(jīng)病譜系障礙患者中，發(fā)現(xiàn)了SLC17A8基因的26處變異，其中位于外顯子區(qū)域的變異12處，包括國際上尚未被報道且導致編碼氨基酸改變的新突變1處、已知單核苷酸多態(tài)3處，以及位于3’端或5’端外顯子非編碼區(qū)的變異8處（6處為本研究首次報道）；另有位于內(nèi)含子區(qū)域的變異14處（4處為本研究首次報道），，其中5處同時有雜合和純合兩種突變形式，9處僅表現(xiàn)為雜合突變。 本研究在1例女性聽神經(jīng)病譜系障礙患者中檢測到了1處可導致編碼氨基酸改變的新突變c.824CA，該突變?yōu)槲挥赟LC17A8基因第7外顯子的雜合錯義突變，導致了SLC17A8基因所編碼的囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體蛋白（VGLUT3）第275位的丙氨酸被天冬氨酸所替代。該突變在100例聽力正常的健康志愿者中均未被發(fā)現(xiàn)。SLC17A8基因的c.824CA突變位于不同物種間高度保守的VGLUT3囊泡內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)區(qū)，氨基酸的改變導致該結(jié)構(gòu)區(qū)氨基酸極性改變，推測由此造成的VGLUT3向囊泡內(nèi)轉(zhuǎn)運谷氨酸的功能障礙是該患者聽神經(jīng)病譜系障礙的發(fā)病機制。攜帶c.824CA突變的患者于6歲發(fā)病，診斷為單側(cè)聽神經(jīng)病譜系障礙，臨床表現(xiàn)為右耳單側(cè)全頻極重度感音神經(jīng)性聽力損失，最大言語識別率左耳96%，右耳37%。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R764.4

【參考文獻】

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本文編號：2270168