【摘要】：全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)和全基因組外顯子測(cè)序是定位疾病相關(guān)基因的有效手段,本論文主要內(nèi)容是通過(guò)對(duì)高度近視的全基因組關(guān)聯(lián)分析確定中國(guó)人群高度近視易感基因及利用全基因組外顯子測(cè)序?qū)Υ髣?dòng)脈轉(zhuǎn)位表型不一致同卵雙胞胎進(jìn)行致病基因篩查。 高度近視是指屈光度小于-6.00D或眼軸長(zhǎng)度大于26mm的極端近視情況,盡管研究表明遺傳因素在高度近視發(fā)生中起重要作用,但是其易感基因尚不明確。為了定位中國(guó)人群高度近視易感基因,開(kāi)展了基于DNA混合池(DNA pooling)的全基因組關(guān)聯(lián)分析。首先,在476例高度近視患者和275例健康對(duì)照中通過(guò)對(duì)MIR100HG和BLID基因區(qū)域的19個(gè)標(biāo)簽SNP進(jìn)行分型和關(guān)聯(lián)分析,排除了前人在日本人群定位的高度近視易感基因?qū)χ袊?guó)人群易感性的貢獻(xiàn)(全部標(biāo)簽SNP關(guān)聯(lián)結(jié)果顯著性均大于0.05),提示中國(guó)人群擁有自己特異的遺傳易感性。以此為基礎(chǔ),對(duì)504例高度近視患者和276例健康對(duì)照進(jìn)行基于ENA pooling的全基因組關(guān)聯(lián)分析,并通過(guò)個(gè)體分型對(duì)關(guān)聯(lián)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,最終獲得9個(gè)與疾病顯著相關(guān)基因區(qū)域。通過(guò)對(duì)相關(guān)區(qū)域的功能分析定位PDE4B基因內(nèi)含子上的rs10889602為候選易感位點(diǎn)(pooling p=1.38×10-6,個(gè)體分型p=0.0198)。進(jìn)一步在來(lái)自兩個(gè)不同人群隊(duì)列的總計(jì)1,606例患者和1,509例對(duì)照中對(duì)該位點(diǎn)進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證,最終整合所有結(jié)果認(rèn)為rs10889602與中國(guó)人群高度近視易感性存在關(guān)聯(lián)(pmeta=3.72×10-3)。同時(shí)在合作者的研究中證實(shí)抑制PDE4B基因功能可以誘導(dǎo)豚鼠產(chǎn)生近視表型。 大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位是紫紺型先天性心臟病的一種,其致病機(jī)制至今仍沒(méi)有定論。為了驗(yàn)證遺傳因素在大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位發(fā)病中的作用,對(duì)一方患病、一方正常的一對(duì)同卵雙胞胎進(jìn)行全基因組外顯子測(cè)序。高通量測(cè)序總計(jì)獲得了49個(gè)在雙胞胎間存在差異的突變位點(diǎn),通過(guò)質(zhì)譜分型證實(shí)這49個(gè)位點(diǎn)全部來(lái)源于測(cè)序錯(cuò)誤。同時(shí),插入缺失分析和拷貝數(shù)變異分析也未發(fā)現(xiàn)確證的差異。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)雙胞胎均在調(diào)控不對(duì)稱發(fā)育的NOTCH1基因上存在影響蛋白功能的錯(cuò)義突變(G1437R)。該基因在前人報(bào)道中是法洛氏四聯(lián)癥及主動(dòng)脈瓣狹窄的致病基因。盡管未能證實(shí)體細(xì)胞突變?cè)陔p胞胎差異表型中的貢獻(xiàn),研究結(jié)果仍提示遺傳因素在大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位中具有重要作用。
[Abstract]:Genome-wide association analysis (GWAS) and genomic exon sequencing are effective methods for locating disease-related genes. The main content of this thesis is to identify the susceptible genes of high myopia in Chinese population by the whole genome association analysis of high myopia and to screen the pathogenetic genes of the identical twins with different phenotypes of transposition of the great arteries by using the whole genome exon sequencing. High myopia refers to extreme myopia whose diopter is less than -6.00D or axial length is larger than 26mm. Although genetic factors play an important role in the development of high myopia, its susceptibility genes are not clear. In order to localize high myopia susceptibility genes in Chinese population, a genomic association analysis based on DNA mixed pool (DNA pooling) was carried out. First of all, in 476 patients with high myopia and 275 healthy controls, 19 tagged SNP in the MIR100HG and BLID gene regions were classified and analyzed by association analysis. The contribution of high myopia susceptibility genes located in Japanese population to susceptibility of Chinese population was excluded (all the SNP association results were significant higher than 0. 05), which suggested that Chinese population had their own specific genetic susceptibility. On the basis of this, 504 patients with high myopia and 276 healthy controls were analyzed for the whole genome association based on ENA pooling, and the association results were verified by individual typing. Finally, 9 significant gene regions associated with the disease were obtained. The rs10889602 on intron of PDE4B gene was identified as a candidate susceptibility site by functional analysis of related regions (pooling p1. 38 脳 10 ~ (-6), individual typing p0. 0198). Further repeated validation of this locus was performed in a total of 1606 patients from two different cohorts and 1509 controls. Finally, all the results were integrated and concluded that rs10889602 was associated with high myopia susceptibility in Chinese population (pmeta=3.72 脳 10-3). Inhibition of PDE4B gene function can induce myopia phenotype in guinea pigs. Transposition of great arteries is a cyanotic congenital heart disease, the pathogenesis of which is still unclear. In order to verify the role of genetic factors in the pathogenesis of transposition of the great arteries, a pair of identical twins with one disease and one normal were sequenced. A total of 49 mutation sites with differences between twins were obtained by high throughput sequencing, all of which were confirmed by mass spectrometry typing. At the same time, insertion deletion analysis and copy number variation analysis also found no confirmed differences. Further analysis revealed that both twins had missense mutations (G1437R) that affect protein function in the NOTCH1 gene that regulates asymmetric development. This gene has been reported to be a pathogenic gene for tetralogy of Fallot and aortic valve stenosis. Although the contribution of somatic mutation to the differential phenotypes of twins has not been confirmed, the results suggest that genetic factors play an important role in the transposition of the great arteries.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R778.11

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2268034