【摘要】：噪聲性聽(tīng)力損失(noise-induced hearing loss, NIHL)又稱職業(yè)性噪聲聾,其形成原因主要是人們?cè)诠ぷ鬟^(guò)程中長(zhǎng)期暴露于有害性噪聲環(huán)境中而引起的緩慢進(jìn)行性的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失,是一種常見(jiàn)的職業(yè)性疾病,也是危害勞動(dòng)者身體健康和影響其生活質(zhì)量的主要職業(yè)病之一。自工業(yè)革命以來(lái),NIHL已成為最重要的職業(yè)病之一。在美國(guó),大約有10%的總?cè)丝?約3000萬(wàn)工人),每天工作時(shí)暴露在有害的噪聲環(huán)境中；在中國(guó)大約有1000多萬(wàn)職工暴露在超標(biāo)的噪聲環(huán)境中,其中約有100萬(wàn)人患有不同程度的聽(tīng)力損失。因此,NIHL已成為第二常見(jiàn)的感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力損失,僅次于年齡相關(guān)的聽(tīng)力減退(tge-related hearing impairment, ARHI)。長(zhǎng)期工作在有害的噪聲環(huán)境中而不采取有效的防護(hù)措施,將會(huì)對(duì)人體造成永久性的、不可逆的聽(tīng)力損害,甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的噪聲性耳聾。與此同時(shí),在一些發(fā)展中國(guó)家,伴隨著工業(yè)化的進(jìn)程,NIHL的發(fā)病率越來(lái)越高,由職業(yè)噪聲引起的NIHL所導(dǎo)致的職業(yè)病糾紛僅次于塵肺,給社會(huì)穩(wěn)定帶來(lái)負(fù)面影響,同時(shí)也給工廠企業(yè)和噪聲作業(yè)人員帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和嚴(yán)重的健康損害。噪聲性聽(tīng)力損失一旦發(fā)病就是永久性的、不可逆的損傷,目前尚無(wú)有效的治療方法,但它是一種可以預(yù)防的疾病。因此降低NIHL的發(fā)生率已成為當(dāng)今職業(yè)病防治機(jī)構(gòu)面臨的一項(xiàng)非常艱巨和重要的任務(wù)。 人群研究結(jié)果顯示,NIHL的發(fā)生與噪聲暴露量相關(guān),噪聲越強(qiáng),接觸時(shí)間越長(zhǎng),則聽(tīng)力損失越嚴(yán)重。除噪聲外,還有很多環(huán)境因素與NIHL有關(guān)。這些環(huán)境影響因素包括化學(xué)因素(比如有機(jī)溶劑和重金屬等)、耳毒性物質(zhì)(如氨基糖甙類抗生素和一氧化碳等)、物理因素(高溫和震動(dòng)等)和個(gè)人因素(吸煙和高血壓、高血脂等)。研究顯示,個(gè)體之間對(duì)噪聲損害效應(yīng)的易感性存在顯著差異,并不是所有的人暴露于相同的噪聲環(huán)境之后都會(huì)發(fā)生聽(tīng)力損失,且聽(tīng)力損失的嚴(yán)重程度也不盡相同。因此NIHL被認(rèn)為是一種由遺傳因素與環(huán)境因素交互作用而產(chǎn)生的復(fù)雜疾病。如果能確認(rèn)NIHL易感基因,就有可能在NIHL易感個(gè)體暴露于高噪聲環(huán)境前將其篩選出來(lái),有效減少NIHL的發(fā)生,達(dá)到一級(jí)預(yù)防的目的。這對(duì)保護(hù)勞動(dòng)者的健康,提高勞動(dòng)生產(chǎn)率,降低企業(yè)醫(yī)療費(fèi)用,有著深遠(yuǎn)的意義。 隨著分子生物學(xué)技術(shù)在NIHL研究中的應(yīng)用,近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)數(shù)種基因改變與NIHL易感性相關(guān)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的NIHL的可能易感基因有鉀離子通道基因(KCNQ4和KCNE1)、過(guò)氧化氫酶基因(CAD、原鈣粘蛋白15基因(PCDHl5)、肌漿球蛋白14基因(MYH14)和熱休克蛋白70基因(HSP70)、對(duì)氧磷酶2基因(PON2)、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶基因(GSTT1、GSTM1、GSTP1)、超氧化物歧化酶基因(SOD1、SOD2)等。本課題組是在較大樣本量的漢族人群中研究質(zhì)膜鈣離子ATP酶亞型2基因(plasma membrane Ca2+-ATPase isoform2gene, PMCA2)和人類8-羥基鳥(niǎo)嘌呤糖苷酶基因(human8-oxoguanine glycosylase I, hOGGl)的常見(jiàn)多態(tài)性與NIHL易感性之間的關(guān)系,為了解NIHL發(fā)生發(fā)展的機(jī)制提供理論依據(jù),并為NIHL其他易感基因的研究提供切實(shí)可行的理論基礎(chǔ)和方法指導(dǎo)。 研究目的： 探討質(zhì)膜鈣離子ATP酶亞型2基因和人類8-羥基鳥(niǎo)嘌呤糖苷酶基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)與噪聲性聽(tīng)力損失易感性之間的關(guān)系,為中國(guó)漢族人群NIHL易感個(gè)體的篩檢提供理論依據(jù),從而有效的減少NIHL的發(fā)生和更好的保護(hù)工人的健康。 研究方法： 1、研究對(duì)象的選擇 采用病例對(duì)照的研究方法,在中國(guó)漢族噪聲暴露職業(yè)人群中,根據(jù)GBZ49-2002,將電測(cè)聽(tīng)結(jié)果高頻平均聽(tīng)閾25dB的工人作為病例組,對(duì)照組為電測(cè)聽(tīng)結(jié)果高頻平均聽(tīng)閾≤25dB的工人且在年齡、性別、噪聲暴露水平和接觸年限等方面與病例組頻數(shù)匹配。 2、DNA的提取和SNPs位點(diǎn)的選擇 采用天根試劑盒(非離心柱法)提取外周血中的DNA。PMCA2基因(也稱ATP2B2基因)位于人染色體3p25.3,hOGG1基因位于人染色體3p26.2,本課題組以NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov為數(shù)據(jù)源進(jìn)行SNPs的選擇。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)選取位于啟動(dòng)子區(qū)、5’UTR、基因編碼區(qū),3’UTR等功能區(qū)SNPs；(2)選擇中國(guó)漢族人群最小等位基因頻率(minor allele frequency, MAF)0.05。 3、基因型的測(cè)定 采用TaqMan探針real-time PCR反應(yīng)測(cè)定基因型,使用ABI PRISM7900HT型熒光定量PCR儀(美國(guó)ABI公司)進(jìn)行TaqMan實(shí)驗(yàn)并用SDS2.4軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。 4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)的錄入采用Epidata3.0軟件,相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SAS9.1.3軟件。定性資料的比較采用雙側(cè)χ2檢驗(yàn)；定量資料的比較采用雙側(cè)t檢驗(yàn)；OR值及其95%可信區(qū)間用非條件Logistic多因素回歸分析計(jì)算。Hardy-Weinberg平衡采用擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)�；蛐秃蚇IHL的其他危險(xiǎn)因素的聯(lián)合作用采用多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。 研究結(jié)果： 1.對(duì)照組和病例組的一般情況 本研究共收集到符合條件的研究對(duì)象1230例,其中對(duì)照組615人,病例組615人。兩組人群在年齡、性別、噪聲暴露水平及接觸年限和吸煙飲酒方面的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05；但聽(tīng)閾值在兩組人群中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001),病例組的聽(tīng)閾值約是對(duì)照組的3倍(372±11.8dB[A] vs14.1±4.1dB [A])。 2.遺傳平衡性檢驗(yàn) 經(jīng)Hardy-Weinberg遺傳平衡性檢驗(yàn),對(duì)照組和病例組人群的各等位基因頻率及其基因型分布在遺傳中保持著平衡,P0.05,研究人群具有良好的群體代表性。 3. hOGGl基因多態(tài)性與NIHL易感性之間的關(guān)系 對(duì)選取的研究對(duì)象進(jìn)行hOGGl基因分型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)hOGG1基因rs1052133位點(diǎn)的三種基因型頻率在病例組和對(duì)照組之間的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028),GG基因型可能是NIHL發(fā)生的危險(xiǎn)因素,經(jīng)年齡、性別、吸煙和飲酒等混雜因素校正后,相對(duì)于CC/CG基因型的校正OR值及95%CI為1.53(1.12-2.11,P=0.008),攜帶GG基因型的個(gè)體發(fā)生NIHL的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶CC/CG基因型個(gè)體的1.53倍。 4. PMCA2基因多態(tài)性與NIHL易感性之間的關(guān)系 對(duì)選取的研究對(duì)象進(jìn)行PMCA2基因分型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PMCA2基因rs3209637位點(diǎn)的基因型在病例組和對(duì)照組人群中的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P=0.015。CC基因型可能是NIHL發(fā)生的危險(xiǎn)因素,經(jīng)年齡、性別、吸煙和飲酒等混雜因素校正后,相對(duì)于CT/TT基因型的校正OR值及95%CI為1.52(1.14-2.01,P=0.004),攜帶CC基因型的個(gè)體發(fā)生NIHL的危險(xiǎn)性增加1.52倍。對(duì)于PMCA2基因的其他SNPs位點(diǎn),未發(fā)現(xiàn)基因型頻率分布在兩組間的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 5. hOGGl基因多態(tài)性的分層分析與NIHL易感性之間的關(guān)系 在噪聲接觸時(shí)間為15-25年組和25年組中發(fā)現(xiàn)攜帶GG基因型的個(gè)體更易發(fā)生NIHL,GG基因型可能是NIHL發(fā)生的危險(xiǎn)因素。而在噪聲接觸時(shí)間15年時(shí),并未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)多態(tài)性與NIHL的關(guān)系。在中等強(qiáng)度噪聲暴露組(85-92dB[A])中,hOGGl基因多態(tài)性位點(diǎn)三種基因型及隱性模型在兩組中的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在低強(qiáng)度和高強(qiáng)度噪聲暴露組中未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)在吸煙組、飲酒組和年齡45歲組中發(fā)現(xiàn)GG基因型可能是NIHL的危險(xiǎn)因素。 6.PMCA2基因多態(tài)性的分層分析與NIHL易感性之間的關(guān)系 在噪聲接觸時(shí)間為15-25年組中,PMCA2基因多態(tài)性位點(diǎn)rs3209637的三種基因型及顯性模型在兩組中的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在噪聲接觸時(shí)間15年組和25年組中未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)在高強(qiáng)度噪聲暴露水平組、吸煙組、飲酒組和年齡35-45歲組中發(fā)現(xiàn)rs3209637位點(diǎn)的三種基因型及隱性模型在兩組間的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,攜帶CC基因型的個(gè)體發(fā)生NIHL的危險(xiǎn)性增加,CC基因型可能是NIHL發(fā)生的危險(xiǎn)因素。對(duì)于PMCA2基因其他SNPs位點(diǎn),分層分析后也未發(fā)現(xiàn)基因型頻率分布在兩組間的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 結(jié)論 我們?cè)谥袊?guó)漢族人群中得出以下結(jié)論： 1.通過(guò)對(duì)hOGGl基因和PMCA2基因多態(tài)性與NIHL易感性的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),hOGG1基因rs1052133多態(tài)性位點(diǎn)GG基因型可能是NIHL發(fā)病的危險(xiǎn)因素。PMCA2基因rs3209637多態(tài)性位點(diǎn)CC基因型可能是NIHL發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 2.hOGG1和PMCA2與噪聲接觸時(shí)間、噪聲暴露水平、吸煙、飲酒等因素對(duì)NIHL易感性的影響存在交互作用。噪聲接觸時(shí)間越長(zhǎng),噪聲暴露水平越高,攜帶hOGG1易感基因型個(gè)體患NIHL的風(fēng)險(xiǎn)越高,攜帶PMCA2基因rs3209637CC基因型的個(gè)體患NIHL的風(fēng)險(xiǎn)越高。 3.可以初步認(rèn)為hOGG1和PMCA2是NIHL的易感基因,rs1052133和rs3209637可作為NIHL易感性的分子標(biāo)志。
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【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R764.435

【參考文獻(xiàn)】

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1 汪緒武,王希軍,宋江順,陳合新,滿宇紅;熱休克蛋白70的誘導(dǎo)表達(dá)對(duì)豚鼠耳蝸聽(tīng)功能的影響[J];第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2002年10期

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本文編號(hào)：2256591