發(fā)布時間：2018-07-16 22:34

【摘要】：第一部分鼻咽癌患者放療前后認知功能與正常人對照研究 目的： 采用簡易精神狀態(tài)檢查(mini mental status examination, MMSE)量表對鼻咽癌患者接受放射治療前及放射治療后不同時間點進行整體認知功能的動態(tài)評價,探討放療對鼻咽癌患者神經(jīng)認知功能的影響及變化趨勢。 材料與方法： 1.研究對象 本研究共納入128例被試,其中鼻咽癌患者組100例,正常對照組28例。100例鼻咽癌患者中,男72例,女28例,平均年齡43.73±9.88歲(19-65)歲,受教育程度10.27±3.24年(6-16)年。所有患者均由病理活檢證實,腫瘤分期為T1N0M0～T4N2Mo期(UICC第七版)。放療后磁共振隨訪時間從放療完成后1周至12年不等,中位隨訪時間為7.5個月。根據(jù)國內(nèi)外研究,我們將患者組按放療前和放療完成后行DTI檢查的不同時間將其分為4組：第1組為放療前組(pre-RT),25例；第2組為放療后0-6個月組(post-RT0-6m)(放療后平均3.02個月),25例；第3組為放療后6-12個月組(post-RT6-12m)(放療后平均8.14個月),25例：第4組為放療后12個月組(post-RT12m)(放療后平均31.19個月),25例。鼻咽癌患者組的納入標準包括：(1)均為病理證實后放療前或首次接受放射治療的患者；(2)鼻咽癌治療方案接近,均施行三維適形調強放射治療(總劑量/分割劑量/分割次數(shù),66-74GY/1.8～2.0GY/30-35次)。所有患者在放療期間至放療后均聯(lián)合應用多藥化療,主要化療藥物有5-氟尿嘧啶、順鉑和紫杉類等；(3)均為漢族,右利手；(4)無顱內(nèi)侵犯及腦內(nèi)轉移；(5)顱內(nèi)無腦血管病變及腦腫瘤病變；(6)無頭顱外傷史及顱內(nèi)手術史；(7)無高血壓、心臟病、糖尿病、高血脂、代謝性疾病及精神疾��；(8)常規(guī)MR平掃及增強掃描顱內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯異常信號改變。 正常對照組28例(年齡、性別、受教育程度、利手與鼻咽癌患者組相匹配的健康人),男20例,女8例,平均年齡43.57±11.75歲(24～62)歲,受教育程度10.29±3.63年(6～16)年。所有納入的研究對象均在試驗前被詳細告知試驗目的、方法和注意事項,并簽署知情同意書正式同意參加試驗。 2.神經(jīng)心理學測試 采用簡易精神狀態(tài)檢查(mini mental status examination, MMSE)量表對所有128例被試的整體認知功能進行評價。 3.統(tǒng)計學分析 利用SPSS13.0軟件,采用單因素方差分析(one-way ANOVA)評價鼻咽癌患者放療前、放療后不同時間組及對照組之間年齡、受教育程度的差異,采用卡方檢驗評價上述各組之間性別構成的差異。采用多個獨立樣本比較的Kruskal-Wallis H檢驗比較各組間MMSE評分的差異,組間有差異者進一步多重比較,采用Bonferroni法調整P值。檢驗水準α取0.05,P0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。 結果： 1.鼻咽癌患者放療前組、放療后不同時間組以及正常對照組之間年齡(F=0.908,P=0.462)、性別(χ2=1.191,P=0.880)及受教育程度(F=0.253,P=0.907)差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)；所有被試均為右利手,分組均衡性尚好。 2.鼻咽癌患者放療前組、放療后不同時間組及正常對照組之間MMSE評分的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=5.429,P=0.246)。 結論： 1、鼻咽癌患者局部三維適形調強放療后的MMSE評分與放療前及正常對照組相比,隨著時間的推移,在統(tǒng)計學上沒有顯著性降低。 2、鼻咽癌三維適形調強放療后患者的認知功能具有動態(tài)變化的趨勢,放療后6個月內(nèi)MMSE評分出現(xiàn)一過性的輕度降低,之后逐漸升高,1年后恢復至放療前水平。 3、采用局部三維適形調強放射治療的現(xiàn)代技術,常規(guī)分割劑量(≤2Gy),常用的總劑量(66～74Gy),分割次數(shù)為30～35次,治療鼻咽癌是安全的,對常規(guī)頭顱MRI陰性患者的整體認知功能無顯著影響。 第二部分鼻咽癌患者放療前后腦白質微觀結構改變：DTI-TBSS研究 目的： 1、利用磁共振擴散張量成像技術(DTI)和基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(tract based spatial statistic, TBSS)的后處理技術,與放療前基線水平及正常對照組比較,評價鼻咽癌患者放療后不同時期腦白質微觀結構的動態(tài)改變情況。 2、探討鼻咽癌患者放療前后不同時期腦白質微觀結構改變與其整體認知功能評分之間的關系。 材料與方法： 1.研究對象 107例被試被納入本研究：鼻咽癌患者組81例,平均年齡為44.26±9.91歲(19-65歲),男60例,女21例,受教育程度10.27±3.30年(6～16年)。所有患者均由病理活檢證實,腫瘤分期為T4N2Mo期(UICC第七版)。放療后磁共振隨訪時間從放療完成后1周至4年7個月不等,中位隨訪時間為7.5個月。根據(jù)國內(nèi)外研究,我們將患者組按放療前和放療完成后行DTI檢查的不同時間將其分為4組：第1組為放療前組(pre-RT),23例；第2組為放療后0-6個月組(post-RT0-6m)(放療后平均3.14個月),21例；第3組為放療后6-12個月組(post-RT6-12m)(放療后平均8.13個月),20例；第4組為放療后12個月組(post-RT12m)(放療后平均23.89個月),17例。鼻咽癌患者組的納入標準同第一部分。 正常對照組26例(年齡、性別、受教育程度、利手與鼻咽癌患者組相匹配的健康人),平均年齡為43.73±11.67歲(24～62歲),男18例,女8例,受教育程度10.23±3.49年(6-16年)。所有納入的研究對象均在試驗前被詳細告知試驗目的、方法和注意事項,并簽署知情同意書正式同意參加試驗。 2.神經(jīng)心理學測試 采用簡易精神狀態(tài)檢查(mini mental status examination, MMSE)量表對所有被試的整體認知功能進行評價(同第一部分)。 3.掃描設備與序列 所有被試均采用美國GE SIGNA EXCITE3.0T磁共振成像儀掃描進行靜息態(tài)下腦功能數(shù)據(jù)采集,使用標準八通道頭顱線圈接收核磁共振信號。DTI數(shù)據(jù)采集之前均進行常規(guī)的全腦軸位T1WI、T2WI及FLAIR序列掃描,以排除腦部疾患。DTI數(shù)據(jù)采集采用單次激發(fā)平面回波(single-shot echo-planar imaging, SS-EPI)序列以及并行采集技術(array spatial sensitivity encoding technique, ASSET),平行于大腦前后聯(lián)合連線平面,得到覆蓋全腦的軸位擴散加權圖像。具體參數(shù)如下：擴散敏感梯度方向為25個,擴散敏感系數(shù)b值為1000s/mmz和0s/mmm2,重復時間(TR)=12000ms,回波時間(TE)=75.5ms,視野(FOV)=24cm×24cm,矩陣(matrix size)=128×128,層厚(thickness)=3.Omm,層間距(slice gap)=0mm,激勵次數(shù)(NEX)=1,翻轉角(flip angle)=90°。 4.圖像后處理 DTI數(shù)據(jù)分析采用FSL (FMRIB Software Library, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl, version4.1.9)提供的工具包。具體步驟包括：(1)使用FSL軟件FDT套件中的eddy correct函式對原始DTI數(shù)據(jù)進行頭動和渦流校正。(2)利用FSL軟件中BET套件以每個被試者的B0圖像作為依據(jù),產(chǎn)生各自的腦mask。(3)通過FDT套件中的dtifit函式,進行擴散張量的計算。輸出的結果包括：部分各向異性(fractional anisotropy, FA)、平均擴散率(mean diffusivity, MD)、三個本征值(λ1、λ2、λ3)及相對應的三個特征向量(V1、V2、V3)等,再通過FSL函式計算出λ#(λ#=λ1)和λ⊥[λ⊥=(λ2+λ3)/2]。然后按照TBSS流程進行分析：tbss_1_preproc, tbss_2_reg,tbss_3_postreg,tbss_4_prestats。接著利用FSL軟件中的randomise函式分別對鼻咽癌患者放療前、放療后不同時間組及正常對照組的FA值、MD值、λ#值和λ⊥值進行基于纖維束示蹤的全腦顯著性差異統(tǒng)計分析,參考TFCE (threshold-free cluster enhancement)的演算法,在統(tǒng)計方法上通過permutation的方法,從而有效地控制并校正在多重比較時尋找被試者間FA圖數(shù)值差異時可能發(fā)生的FWE(family-wise error)概率。 5.統(tǒng)計學分析 FA值、MD值、λ#值及λ⊥值圖組間基于體素的比較,采用randomize工具進行的非參數(shù)統(tǒng)計閾值分析的統(tǒng)計方法,置換測試次數(shù)為5000,多重比較校正采用以簇為基礎的校正方法,P0.05且簇50個體素(體素大�。�1×1×lmm3)認為有統(tǒng)計學意義。采用偏相關分析方法(以年齡和受教育程度為協(xié)變量),評價鼻咽癌患者放療前、放療后TBSS的相關指標(包括組間差異區(qū)域的平均FA值、MD值、λ#值及λ⊥值)與其MMSE評分之間的相關關系。P0.05認為相關性有統(tǒng)計學意義。 結果： TBSS結果： 1.平均FA值 右側額葉、頂葉及枕葉白質的FA值在放療后0-6月組(G2)較放療前(G1)明顯下降(P0.05,多重比較校正),之后逐漸恢復,其中右側額葉及右側頂葉白質的FA值在放療后一年以上組(G4)仍未恢復至放療前水平,明顯低于放療前水平；右側枕葉白質的FA值在放療后一年以上組(G4)恢復至接近放療前水平,未見明顯差別。右側小腦及左側頂葉白質的FA值在放療后0-6月組(G2)較放療前(G1)明顯升高(P0.05,多重比較校正),之后逐漸減低,其中右側小腦的FA值在放療后一年以上組(G4)仍未恢復至放療前水平,明顯高于放療前水平；左側頂葉白質的FA值在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平,未見明顯差別。 2.平均λ#值 雙側枕葉、雙側顳葉及雙側頂葉白質多個腦區(qū)的λ#值在放療后六個月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高(P0.05,多重比較校正),之后逐漸下降,其中雙側顳葉、左側枕葉、部分雙側頂葉白質的¨值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平；右側枕葉及余雙側頂葉白質的λ#值在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平,未見明顯差別。 3.平均λ⊥值 右側枕葉、左側額-頂交界區(qū)、左側頂葉白質多個腦區(qū)的λ⊥值在放療后六個月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高(P0.05,多重比較校正),之后逐漸下降,其中左側頂葉白質的λ⊥值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平；右側枕葉及左側額-頂交界區(qū)白質的λ⊥值在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平,未見明顯差別。右側小腦及左側半卵圓中心的λ⊥值在放療后六個月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯減低(P0.05,多重比較校正),之后逐漸升高,在放療后一年以上組(G4)仍未恢復至放療前水平,較放療前仍明顯減低。 4.平均MD值 雙側顳葉、右側枕葉、左側頂葉、右側枕-顳交界區(qū)、左側半卵圓中心、左側額-頂交界區(qū)白質多個腦區(qū)的MD值在放療后六個月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高(P0.05,多重比較校正),之后逐漸下降,大部分腦區(qū)的MD值在放療后一年以上組(G4)恢復至接近放療前水平,未見明顯差別；而右側枕葉白質的MD值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平。 相關性分析結果： 鼻咽癌患者放療后0-6個月(G2)與放療前(G1)組間比較有顯著性差異腦區(qū)的DTI各指標與MMSE評分的相關性分析結果如下：右側枕葉白質(r=0.483,P=0.027)、左側頂葉白質(r=0.445,P=0.034)的FA值與其MMSE評分呈正相關；右側頂葉白質的λ#值與其MMSE評分呈正相關(r=0.498,P=0.025)；左側額-頂交界區(qū)白質的λ⊥值與其MMSE評分呈負相關(r=-0.482,P=0.027)；左側額-頂交界區(qū)白質的MD值與其MMSE評分呈負相關(r=-0.487,P=0.025),左側頂葉白質的MD值與其MMSE評分呈正相關(r=0.514,P=0.035)。其余組間差異腦區(qū)的FA值、λ#值、λ⊥值和MD值與MMSE評分之間的相關性無顯著統(tǒng)計學意義。 結論： 1.作為目前唯一能在活體上對水分子運動進行測量與成像的無創(chuàng)性方法,DTI能夠在常規(guī)頭顱MRI發(fā)現(xiàn)異常之前,靈敏、動態(tài)地監(jiān)測鼻咽癌放療后腦白質微觀結構的損傷。 2.放射治療對鼻咽癌患者可產(chǎn)生較廣泛的、累及多個腦區(qū)的腦白質微觀結構的損傷,而不僅僅局限于顳葉；并且腦白質微觀結構的異常是復雜的、動態(tài)的、暫時性的改變,在放療后6個月內(nèi)損傷最嚴重,隨后腦組織損傷會逐漸修復,一年之后較放療前有不同程度的恢復。 3.鼻咽癌患者放療后6個月內(nèi)多個腦區(qū)的FA值降低、λ⊥值和MD值升高以及λ#值升高,提示這些區(qū)域的腦白質微觀結構的損傷主要以腦水腫、脫髓鞘改變?yōu)橹?可能伴有輕度的軸索退變。 4.鼻咽癌患者組間差異腦區(qū)中,右側枕葉白質、左側頂葉白質的FA值與其MMSE評分呈正相關；右側訂葉白質的λ#值與其MMSE評分呈正相關；左側額-頂交界區(qū)白質的λ⊥值與其MMSE評分呈負相關；左側額-頂交界區(qū)白質的MD值與其MMSE評分呈負相關,左側頂葉白質的MD值與其MMSE評分呈正相關。表明鼻咽癌放療后廣泛的腦白質微觀結構損傷影響了患者的認知功能,DTI活體測量腦白質微觀結構的變化有可能為早期評價放射性腦損傷以及認知功能障礙提供更敏感的生物學標記物。
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R739.63

【參考文獻】

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本文編號：2127865