【摘要】：第一部分鼻咽癌患者放療前后認(rèn)知功能與正常人對(duì)照研究 目的： 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini mental status examination, MMSE)量表對(duì)鼻咽癌患者接受放射治療前及放射治療后不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行整體認(rèn)知功能的動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià),探討放療對(duì)鼻咽癌患者神經(jīng)認(rèn)知功能的影響及變化趨勢(shì)。 材料與方法： 1.研究對(duì)象 本研究共納入128例被試,其中鼻咽癌患者組100例,正常對(duì)照組28例。100例鼻咽癌患者中,男72例,女28例,平均年齡43.73±9.88歲(19-65)歲,受教育程度10.27±3.24年(6-16)年。所有患者均由病理活檢證實(shí),腫瘤分期為T1N0M0～T4N2Mo期(UICC第七版)。放療后磁共振隨訪時(shí)間從放療完成后1周至12年不等,中位隨訪時(shí)間為7.5個(gè)月。根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究,我們將患者組按放療前和放療完成后行DTI檢查的不同時(shí)間將其分為4組：第1組為放療前組(pre-RT),25例；第2組為放療后0-6個(gè)月組(post-RT0-6m)(放療后平均3.02個(gè)月),25例；第3組為放療后6-12個(gè)月組(post-RT6-12m)(放療后平均8.14個(gè)月),25例：第4組為放療后12個(gè)月組(post-RT12m)(放療后平均31.19個(gè)月),25例。鼻咽癌患者組的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)均為病理證實(shí)后放療前或首次接受放射治療的患者；(2)鼻咽癌治療方案接近,均施行三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療(總劑量/分割劑量/分割次數(shù),66-74GY/1.8～2.0GY/30-35次)。所有患者在放療期間至放療后均聯(lián)合應(yīng)用多藥化療,主要化療藥物有5-氟尿嘧啶、順鉑和紫杉類等；(3)均為漢族,右利手；(4)無(wú)顱內(nèi)侵犯及腦內(nèi)轉(zhuǎn)移；(5)顱內(nèi)無(wú)腦血管病變及腦腫瘤病變；(6)無(wú)頭顱外傷史及顱內(nèi)手術(shù)史；(7)無(wú)高血壓、心臟病、糖尿病、高血脂、代謝性疾病及精神疾��；(8)常規(guī)MR平掃及增強(qiáng)掃描顱內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯異常信號(hào)改變。 正常對(duì)照組28例(年齡、性別、受教育程度、利手與鼻咽癌患者組相匹配的健康人),男20例,女8例,平均年齡43.57±11.75歲(24～62)歲,受教育程度10.29±3.63年(6～16)年。所有納入的研究對(duì)象均在試驗(yàn)前被詳細(xì)告知試驗(yàn)?zāi)康�、方法和注意事�?xiàng),并簽署知情同意書(shū)正式同意參加試驗(yàn)。 2.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini mental status examination, MMSE)量表對(duì)所有128例被試的整體認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用SPSS13.0軟件,采用單因素方差分析(one-way ANOVA)評(píng)價(jià)鼻咽癌患者放療前、放療后不同時(shí)間組及對(duì)照組之間年齡、受教育程度的差異,采用卡方檢驗(yàn)評(píng)價(jià)上述各組之間性別構(gòu)成的差異。采用多個(gè)獨(dú)立樣本比較的Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)比較各組間MMSE評(píng)分的差異,組間有差異者進(jìn)一步多重比較,采用Bonferroni法調(diào)整P值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05,P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1.鼻咽癌患者放療前組、放療后不同時(shí)間組以及正常對(duì)照組之間年齡(F=0.908,P=0.462)、性別(χ2=1.191,P=0.880)及受教育程度(F=0.253,P=0.907)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；所有被試均為右利手,分組均衡性尚好。 2.鼻咽癌患者放療前組、放療后不同時(shí)間組及正常對(duì)照組之間MMSE評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.429,P=0.246)。 結(jié)論： 1、鼻咽癌患者局部三維適形調(diào)強(qiáng)放療后的MMSE評(píng)分與放療前及正常對(duì)照組相比,隨著時(shí)間的推移,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著性降低。 2、鼻咽癌三維適形調(diào)強(qiáng)放療后患者的認(rèn)知功能具有動(dòng)態(tài)變化的趨勢(shì),放療后6個(gè)月內(nèi)MMSE評(píng)分出現(xiàn)一過(guò)性的輕度降低,之后逐漸升高,1年后恢復(fù)至放療前水平。 3、采用局部三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療的現(xiàn)代技術(shù),常規(guī)分割劑量(≤2Gy),常用的總劑量(66～74Gy),分割次數(shù)為30～35次,治療鼻咽癌是安全的,對(duì)常規(guī)頭顱MRI陰性患者的整體認(rèn)知功能無(wú)顯著影響。 第二部分鼻咽癌患者放療前后腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變：DTI-TBSS研究 目的： 1、利用磁共振擴(kuò)散張量成像技術(shù)(DTI)和基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)(tract based spatial statistic, TBSS)的后處理技術(shù),與放療前基線水平及正常對(duì)照組比較,評(píng)價(jià)鼻咽癌患者放療后不同時(shí)期腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)改變情況。 2、探討鼻咽癌患者放療前后不同時(shí)期腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變與其整體認(rèn)知功能評(píng)分之間的關(guān)系。 材料與方法： 1.研究對(duì)象 107例被試被納入本研究：鼻咽癌患者組81例,平均年齡為44.26±9.91歲(19-65歲),男60例,女21例,受教育程度10.27±3.30年(6～16年)。所有患者均由病理活檢證實(shí),腫瘤分期為T4N2Mo期(UICC第七版)。放療后磁共振隨訪時(shí)間從放療完成后1周至4年7個(gè)月不等,中位隨訪時(shí)間為7.5個(gè)月。根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究,我們將患者組按放療前和放療完成后行DTI檢查的不同時(shí)間將其分為4組：第1組為放療前組(pre-RT),23例；第2組為放療后0-6個(gè)月組(post-RT0-6m)(放療后平均3.14個(gè)月),21例；第3組為放療后6-12個(gè)月組(post-RT6-12m)(放療后平均8.13個(gè)月),20例；第4組為放療后12個(gè)月組(post-RT12m)(放療后平均23.89個(gè)月),17例。鼻咽癌患者組的納入標(biāo)準(zhǔn)同第一部分。 正常對(duì)照組26例(年齡、性別、受教育程度、利手與鼻咽癌患者組相匹配的健康人),平均年齡為43.73±11.67歲(24～62歲),男18例,女8例,受教育程度10.23±3.49年(6-16年)。所有納入的研究對(duì)象均在試驗(yàn)前被詳細(xì)告知試驗(yàn)?zāi)康�、方法和注意事�?xiàng),并簽署知情同意書(shū)正式同意參加試驗(yàn)。 2.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini mental status examination, MMSE)量表對(duì)所有被試的整體認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)(同第一部分)。 3.掃描設(shè)備與序列 所有被試均采用美國(guó)GE SIGNA EXCITE3.0T磁共振成像儀掃描進(jìn)行靜息態(tài)下腦功能數(shù)據(jù)采集,使用標(biāo)準(zhǔn)八通道頭顱線圈接收核磁共振信號(hào)。DTI數(shù)據(jù)采集之前均進(jìn)行常規(guī)的全腦軸位T1WI、T2WI及FLAIR序列掃描,以排除腦部疾患。DTI數(shù)據(jù)采集采用單次激發(fā)平面回波(single-shot echo-planar imaging, SS-EPI)序列以及并行采集技術(shù)(array spatial sensitivity encoding technique, ASSET),平行于大腦前后聯(lián)合連線平面,得到覆蓋全腦的軸位擴(kuò)散加權(quán)圖像。具體參數(shù)如下：擴(kuò)散敏感梯度方向?yàn)?5個(gè),擴(kuò)散敏感系數(shù)b值為1000s/mmz和0s/mmm2,重復(fù)時(shí)間(TR)=12000ms,回波時(shí)間(TE)=75.5ms,視野(FOV)=24cm×24cm,矩陣(matrix size)=128×128,層厚(thickness)=3.Omm,層間距(slice gap)=0mm,激勵(lì)次數(shù)(NEX)=1,翻轉(zhuǎn)角(flip angle)=90°。 4.圖像后處理 DTI數(shù)據(jù)分析采用FSL (FMRIB Software Library, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl, version4.1.9)提供的工具包。具體步驟包括：(1)使用FSL軟件FDT套件中的eddy correct函式對(duì)原始DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動(dòng)和渦流校正。(2)利用FSL軟件中BET套件以每個(gè)被試者的B0圖像作為依據(jù),產(chǎn)生各自的腦mask。(3)通過(guò)FDT套件中的dtifit函式,進(jìn)行擴(kuò)散張量的計(jì)算。輸出的結(jié)果包括：部分各向異性(fractional anisotropy, FA)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)、三個(gè)本征值(λ1、λ2、λ3)及相對(duì)應(yīng)的三個(gè)特征向量(V1、V2、V3)等,再通過(guò)FSL函式計(jì)算出λ#(λ#=λ1)和λ⊥[λ⊥=(λ2+λ3)/2]。然后按照TBSS流程進(jìn)行分析：tbss_1_preproc, tbss_2_reg,tbss_3_postreg,tbss_4_prestats。接著利用FSL軟件中的randomise函式分別對(duì)鼻咽癌患者放療前、放療后不同時(shí)間組及正常對(duì)照組的FA值、MD值、λ#值和λ⊥值進(jìn)行基于纖維束示蹤的全腦顯著性差異統(tǒng)計(jì)分析,參考TFCE (threshold-free cluster enhancement)的演算法,在統(tǒng)計(jì)方法上通過(guò)permutation的方法,從而有效地控制并校正在多重比較時(shí)尋找被試者間FA圖數(shù)值差異時(shí)可能發(fā)生的FWE(family-wise error)概率。 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 FA值、MD值、λ#值及λ⊥值圖組間基于體素的比較,采用randomize工具進(jìn)行的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)閾值分析的統(tǒng)計(jì)方法,置換測(cè)試次數(shù)為5000,多重比較校正采用以簇為基礎(chǔ)的校正方法,P0.05且簇50個(gè)體素(體素大�。�1×1×lmm3)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用偏相關(guān)分析方法(以年齡和受教育程度為協(xié)變量),評(píng)價(jià)鼻咽癌患者放療前、放療后TBSS的相關(guān)指標(biāo)(包括組間差異區(qū)域的平均FA值、MD值、λ#值及λ⊥值)與其MMSE評(píng)分之間的相關(guān)關(guān)系。P0.05認(rèn)為相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： TBSS結(jié)果： 1.平均FA值 右側(cè)額葉、頂葉及枕葉白質(zhì)的FA值在放療后0-6月組(G2)較放療前(G1)明顯下降(P0.05,多重比較校正),之后逐漸恢復(fù),其中右側(cè)額葉及右側(cè)頂葉白質(zhì)的FA值在放療后一年以上組(G4)仍未恢復(fù)至放療前水平,明顯低于放療前水平；右側(cè)枕葉白質(zhì)的FA值在放療后一年以上組(G4)恢復(fù)至接近放療前水平,未見(jiàn)明顯差別。右側(cè)小腦及左側(cè)頂葉白質(zhì)的FA值在放療后0-6月組(G2)較放療前(G1)明顯升高(P0.05,多重比較校正),之后逐漸減低,其中右側(cè)小腦的FA值在放療后一年以上組(G4)仍未恢復(fù)至放療前水平,明顯高于放療前水平；左側(cè)頂葉白質(zhì)的FA值在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平,未見(jiàn)明顯差別。 2.平均λ#值 雙側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉及雙側(cè)頂葉白質(zhì)多個(gè)腦區(qū)的λ#值在放療后六個(gè)月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高(P0.05,多重比較校正),之后逐漸下降,其中雙側(cè)顳葉、左側(cè)枕葉、部分雙側(cè)頂葉白質(zhì)的¨值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平；右側(cè)枕葉及余雙側(cè)頂葉白質(zhì)的λ#值在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平,未見(jiàn)明顯差別。 3.平均λ⊥值 右側(cè)枕葉、左側(cè)額-頂交界區(qū)、左側(cè)頂葉白質(zhì)多個(gè)腦區(qū)的λ⊥值在放療后六個(gè)月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高(P0.05,多重比較校正),之后逐漸下降,其中左側(cè)頂葉白質(zhì)的λ⊥值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平；右側(cè)枕葉及左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的λ⊥值在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平,未見(jiàn)明顯差別。右側(cè)小腦及左側(cè)半卵圓中心的λ⊥值在放療后六個(gè)月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯減低(P0.05,多重比較校正),之后逐漸升高,在放療后一年以上組(G4)仍未恢復(fù)至放療前水平,較放療前仍明顯減低。 4.平均MD值 雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉、左側(cè)頂葉、右側(cè)枕-顳交界區(qū)、左側(cè)半卵圓中心、左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)多個(gè)腦區(qū)的MD值在放療后六個(gè)月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高(P0.05,多重比較校正),之后逐漸下降,大部分腦區(qū)的MD值在放療后一年以上組(G4)恢復(fù)至接近放療前水平,未見(jiàn)明顯差別；而右側(cè)枕葉白質(zhì)的MD值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平。 相關(guān)性分析結(jié)果： 鼻咽癌患者放療后0-6個(gè)月(G2)與放療前(G1)組間比較有顯著性差異腦區(qū)的DTI各指標(biāo)與MMSE評(píng)分的相關(guān)性分析結(jié)果如下：右側(cè)枕葉白質(zhì)(r=0.483,P=0.027)、左側(cè)頂葉白質(zhì)(r=0.445,P=0.034)的FA值與其MMSE評(píng)分呈正相關(guān)；右側(cè)頂葉白質(zhì)的λ#值與其MMSE評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.498,P=0.025)；左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的λ⊥值與其MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.482,P=0.027)；左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的MD值與其MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.487,P=0.025),左側(cè)頂葉白質(zhì)的MD值與其MMSE評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.514,P=0.035)。其余組間差異腦區(qū)的FA值、λ#值、λ⊥值和MD值與MMSE評(píng)分之間的相關(guān)性無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論： 1.作為目前唯一能在活體上對(duì)水分子運(yùn)動(dòng)進(jìn)行測(cè)量與成像的無(wú)創(chuàng)性方法,DTI能夠在常規(guī)頭顱MRI發(fā)現(xiàn)異常之前,靈敏、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)鼻咽癌放療后腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的損傷。 2.放射治療對(duì)鼻咽癌患者可產(chǎn)生較廣泛的、累及多個(gè)腦區(qū)的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的損傷,而不僅僅局限于顳葉；并且腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常是復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的、暫時(shí)性的改變,在放療后6個(gè)月內(nèi)損傷最嚴(yán)重,隨后腦組織損傷會(huì)逐漸修復(fù),一年之后較放療前有不同程度的恢復(fù)。 3.鼻咽癌患者放療后6個(gè)月內(nèi)多個(gè)腦區(qū)的FA值降低、λ⊥值和MD值升高以及λ#值升高,提示這些區(qū)域的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的損傷主要以腦水腫、脫髓鞘改變?yōu)橹?可能伴有輕度的軸索退變。 4.鼻咽癌患者組間差異腦區(qū)中,右側(cè)枕葉白質(zhì)、左側(cè)頂葉白質(zhì)的FA值與其MMSE評(píng)分呈正相關(guān)；右側(cè)訂葉白質(zhì)的λ#值與其MMSE評(píng)分呈正相關(guān)；左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的λ⊥值與其MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的MD值與其MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān),左側(cè)頂葉白質(zhì)的MD值與其MMSE評(píng)分呈正相關(guān)。表明鼻咽癌放療后廣泛的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損傷影響了患者的認(rèn)知功能,DTI活體測(cè)量腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化有可能為早期評(píng)價(jià)放射性腦損傷以及認(rèn)知功能障礙提供更敏感的生物學(xué)標(biāo)記物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R739.63

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2127865