本文選題：OSAHS + 冠心病�。� 參考：《鄭州大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：隨著人類對睡眠醫(yī)學(xué)的不斷研究，發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apneasyndrome，SAS)不僅是冠心病、高血壓、高脂血癥、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭、擴張性心肌病、2型糖尿病、腦卒中、焦慮、抑郁、肥胖、記憶力下降等疾病的危險因素，還是導(dǎo)致患者發(fā)生臨床猝死的常見原因。SAS是指在睡眠過程中反復(fù)發(fā)生呼吸暫�；虻屯猓粑鼤和Ｖ笖�(shù)≥5次/小時，伴隨睡眠打鼾、白天嗜睡等臨床表現(xiàn)。臨床中以阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleepapnea hypopnea syndrome，OSAHS)最常見。 國內(nèi)外對中重度OSAHS治療方案已經(jīng)達成了一致共識，首先推薦持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)，因為CPAP能有效改善睡眠質(zhì)量，減少內(nèi)皮損傷及炎癥因子產(chǎn)生，減輕并發(fā)癥對機體損害，從而達到控制疾病進展的目的。但臨床對輕度OSAHS患者的治療尚缺乏有效辦法，因為患者本身癥狀輕，對CPAP、減肥、改變體位等治療方法依從性差，導(dǎo)致疾病隱匿性進展，心血管并發(fā)癥隨時危及患者的生命。所以，藥物治療是迫切需要解決的主要問題之一。 他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的合成，下調(diào)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體，發(fā)揮降低肝細胞膽固醇合成的作用。有研究證明，它還可以通過抑制細胞間質(zhì)蛋白需要的異戊間二烯化合物合成而發(fā)揮改善內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、減緩動脈硬化、降低心腦血管發(fā)病率等多種生理功能。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，與其他他汀類藥物比較，瑞舒伐他汀降脂能力最強，還具有穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動脈斑塊、肝臟選擇性強、安全性好的眾多優(yōu)勢。目前，尚未有瑞舒伐他汀通過改善OSAHS病情，減輕心血管并發(fā)癥的文獻報道。本研究擬通過觀察不同病情程度的OSAHS患者呼吸暫停指數(shù)(apneahypoxia index，AHI)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)、氨基末端腦鈉肽前體(amino terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、頸動脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)與冠脈狹窄程度的關(guān)系；不同劑量瑞舒伐他汀(5mg/d、10mg/d、20mg/d)對輕度OSAHS合并冠心病患者AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT的影響；瑞舒伐他汀(40mg/kg/d)對OSAHS大鼠模型慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)后的睡眠質(zhì)量及心血管損害是否產(chǎn)生保護作用等現(xiàn)象。探討瑞舒伐他汀與OSAHS、冠心病的關(guān)系，為OSAHS藥物治療選擇提供了重要的科學(xué)依據(jù)。 第一部分OSAHS患者AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT與冠脈狹窄程度的關(guān)系及瑞舒伐他汀干預(yù)研究 目的 觀察AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT在不同病情程度OSAHS合并冠心病患者中與Gensini積分的關(guān)系及瑞舒伐他汀干預(yù)后的影響。 方法 收集2011.10-2012.9在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、周口市中心醫(yī)院因胸部不適既往有打鼾病史住院的1258例患者，行多導(dǎo)睡眠圖檢測和冠狀動脈造影檢查后確診OSAHS合并冠心病493例患者，其中男性298例，女性195例，平均年齡64.7±4.35歲。根據(jù)OSAHS的診斷標準和病情嚴重程度(輕度5≤AHI＜15，中度15≤AHI＜30，重度AHI≥30)，分為三組即：輕度OSAHS組(輕度OSAHS合并冠心病60例患者)、中度OSAHS組(中度OSAHS合并冠心病60例患者)、重度OSAHS組(重度OSAHS合并冠心病60例患者)，選擇同期體檢中心正常60例人群做為對照組。 1.根據(jù)四組患者的性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(tdglyeride，TG)等資料分析臨床特點。 2.根據(jù)睡眠監(jiān)測結(jié)果計算AHI，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linkedimmunosorbent assay，ELISA)測定血清中的ET-1、CRP、NT-proBNP水平，運用超聲檢測儀測量頸動脈IMT，應(yīng)用冠脈造影的結(jié)果計算Gensini積分。 3.應(yīng)用Pearson相關(guān)分析探討AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT與Gensini積分的相關(guān)性。 4.比較輕度OSAHS組、中度OSAHS組、重度OSAHS組患者的高血壓、2型糖尿病、腦卒中患病率的差異。 5.應(yīng)用Logistic多因素回歸分析探討OSAHS與高血壓、2型糖尿病、腦卒中的關(guān)系。 6.將輕度OSAHS合并冠心病60例患者，隨機分成三組即：低劑量組(瑞舒伐他汀5mg/d20例患者)、中劑量組(瑞舒伐他汀10mg/d20例患者)、高劑量組(瑞舒伐他汀20mg/d20例患者)，試驗時間6個月。觀察低、中、高瑞舒伐他汀干預(yù)后AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT的變化。 結(jié)果 1.四組的性別、年齡無明顯差異，(P＞0.05)。重度OSAHS組BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG明顯高于中度OSAHS組、輕度OSAHS組及對照組，[BMI(kg/m2)：28.72±1.70vs25.19±1.58vs23.74±1.49vs20.82±1.92，(P＜0.05)]；[SBP (mmHg)：166.75±6.94vs159.69±4.71vs150.31±4.21vs122.29±8.71，(P＜0.05)]；[DBP(mmHg)：125.63±3.90vs115.66±5.97vs92.83±9.16vs74.66±3.61，(P＜0.05)]；[FBG(mmoL/L)：12.78±1.71vs8.47±1.00vs6.53±1.56vs5.42±1.45，(P＜0.05)]；[TC(mmoL/L)：9.00±0.32vs6.62±0.77vs5.74±0.41vs4.10±0.48，(P＜0.05)]；[TG(mmoL/L)：3.65±0.38vs2.73±0.14vs2.32±0.15vs1.40±0.23，(P＜0.05)]。 2.重度OSAHS組的AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT、Gensini積分明顯高于中度OSAHS組、輕度OSAHS組及對照組，[AHI(events/H)：34.33±1.23vs23.63±2.93vs10.94±2.08vs3.00±1.51，(P＜0.05)]；[ET-1(pg/mL)：55.55±1.33vs38.59±1.60vs24.89±1.51vs13.33±1.68，(P＜0.05)]；[CRP(mg/L)：19.44±2.28vs15.93±2.50vs11.96±1.56vs7.57±1.52，(P＜0.05)]；[NT-proBNP(fmoL/mL)：685.64±26.36vs567.99±21.03vs460.40±32.20vs133.40±20.15，(P＜0.05)]；[IMT(mm)：1.75±0.14vs1.46±0.13vs1.23±0.15vs0.76±0.16，(P＜0.05)]；[Gensini積分：42.74±2.36vs21.30±2.94vs13.40±1.39vs0，(P＜0.05)]。 3. AHI與Gensini積分呈顯著正相關(guān)(r=0.937，P＜0.05)；ET-1與Gensini積分呈顯著正相關(guān)(r=0.945，P＜0.05)；CRP與Gensini積分呈顯著正相關(guān)(r=0.827，P＜0.05)；NT-proBNP與Gensini積分呈顯著正相關(guān)(r=0.883，P＜0.05)；IMT與Gensini積分呈顯著正相關(guān)(r=0.936，P＜0.05)。 4.重度OSAHS組的高血壓、2型糖尿病、腦卒中患病率明顯高于中度OSAHS組、輕度OSAHS組，高血壓患病率(%)：0.56vs0.34vs0.21，(P＜0.05）；2型糖尿病患病率(%)：0.32vs0.21vs0.16，(P＜0.05）；腦卒中患病率(%)：0.38vs0.26vs0.19，(P＜0.05)。 5.高血壓(OR值2.5，95%置信區(qū)間0.855-7.314，P＜0.05)、2型糖尿病(OR值1.15，95%置信區(qū)間1.025-1.301，P＜0.05)、腦卒中(OR值2.02，95%置信區(qū)間1.017-5.759，P＜0.05)是OSAHS的獨立危險因素。 6.中劑量瑞舒伐他汀實驗后ET-1、CRP明顯低于實驗前，[ET-1(pg/mL)：18.24±2.28vs24.89±1.51，(P＜0.05)]，[CRP(mg/L)：8.14±0.43vs11.96±1.56，(P＜0.05)]。高劑量瑞舒伐他汀實驗后AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT明顯低于實驗前，[AHI(events/H)：6.10±1.21vs10.94±2.08，(P＜0.05)]、[ET-1(pg/mL)：7.01±1.06vs24.89±1.51，(P＜0.05)]、[CRP(mg/L)：6.08±0.15vs11.96±1.56，(P＜0.05)]、[NT-proBNP(fmoL/mL)：345.98±22.68vs460.40±32.20，(P＜0.05)]、[IMT(mm)：0.89±0.17vs1.23±0.15，(P＜0.05)]。 結(jié)論 1.隨著OSAHS病情程度的加重，BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG水平，高血壓、2型糖尿病、腦卒中患病率，AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT、Gensini積分逐漸升高。 2.相關(guān)性分析結(jié)果顯示AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT與Gensini積分呈正相關(guān)，AHI越高，ET-1、CRP及內(nèi)-中膜厚度越高，冠脈狹窄程度越重，NT-proBNP水平就越高，心功能越差。提示臨床上可以通過降低AHI，減緩動脈粥樣硬化，降低冠脈狹窄程度，改善心功能，可能使更多的OSAHS患者受益。 3. Logistic多因素回歸分析顯示，高血壓、2型糖尿病、腦卒中是OSAHS的獨立危險因素。 4.高劑量瑞舒伐他汀(20mg/d)，能明顯降低輕度OSAHS合并冠心病患者AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP及IMT，減輕心血管損害，改善患者預(yù)后，有重要的臨床應(yīng)用價值，適合臨床廣泛推廣。 第二部分瑞舒伐他汀對CIH誘導(dǎo)大鼠心血管損害的影響 目的 探討瑞舒伐他汀對慢性間歇性缺氧后大鼠AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP的影響機制。 方法 雄性SD大鼠60只，隨機分為三組即：對照組(普通飼料加空氣對照20只大鼠)、CIH1組(普通飼料加間歇缺氧20只大鼠)、CIH2組(藥物飼料加間歇缺氧20只大鼠)，實驗時間10周。 1.根據(jù)實驗后大鼠睡眠質(zhì)量及動脈血氣判斷OSAHS大鼠模型是否符合人類OSAHS診斷標準及病情分度。 2.采用ELISA法測定大鼠在實驗1周、3周、6周、10周血清ET-1、CRP、NT-proBNP的變化趨勢及不同實驗時間血清ET-1、CRP、NT-proBNP水平的差異。 3.應(yīng)用Pearson相關(guān)分析探討ET-1、CRP、NT-proBNP與AHI的關(guān)系。 結(jié)果 1.實驗10周，CIH1組的睡眠暫停時間、AHI明顯高于CIH2組與對照組，MSa02、LSa02明顯低于CIH2組與對照組，[睡眠暫停時間(s)：46.13±5.24vs14.16±1.59vs3.25±0.18，(P＜0.05)]；[AHI(events/H)：38.36±5.79vs13.67±1.13vs1.55±0.17，(P＜0.05)]；[MSa02(%)：68.58±4.34vs84.30±5.03vs94.36±5.70，(P＜0.05)]；[LSa02(%)：52.37±5.46vs74.24±4.79vs89.79±2.74，(P＜0.05)]。 2.對照組ET-1在實驗過程無明顯變化，CIH1組ET-1在實驗1周開始逐漸升高，CIH2組在實驗6周開始逐漸升高。實驗10周，CIH1組的ET-1明顯高于CIH2組與對照組，[ET-1(pg/mL)：28.82±3.37vs20.16±3.64vs12.36±2.57，(P＜0.05)]。 3.對照組CRP在實驗過程無明顯變化，CIH1組CRP在實驗1周開始逐漸升高，CIH2組在實驗6周開始逐漸升高。實驗10周，CIH1組的CRP明顯高于CIH2組與對照組，[CRP(mg/L)：12.16±1.85vs6.59±0.68vs1.14±0.45，(P＜0.05)]。 4.對照組NT-proBNP在實驗過程無明顯變化，CIH1組NT-proBNPP在實驗3周開始逐漸升高，CIH2組在實驗6周開始逐漸升高。實驗10周，CIH1組的NT-proBNP明顯高于CIH2組與對照組，[NT-proBNP (fmoL/mL)：768.12±77.84vs475.12±42.24vs124.83±23.08，(P＜0.05)]。 5. ET-1與AHI呈顯著正相關(guān)(r＝0.267，P＜0.05)；CRP與AHI呈顯著正相關(guān)(r＝0.348，P＜0.05)；NT-proBNP與AHI呈顯著正相關(guān)(r＝0.417，P＜0.05)。 結(jié)論 1.在一定時間內(nèi)通過控制飼養(yǎng)艙內(nèi)氧濃度變化影響大鼠睡眠質(zhì)量及動脈血氧，可以成功建立重度OSAHS大鼠模型。瑞舒伐他汀藥物飼料干預(yù)輕度OSAHS大鼠模型，，結(jié)果表明瑞舒伐他汀可以升高MSa02、LSa02，降低AHI，減輕OSAHS大鼠病情程度。 2. CIH可以誘導(dǎo)大鼠血清ET-1、CRP、NT-proBNP升高，瑞舒伐他汀可以顯著降低血清ET-1、CRP、NT-proBNP的水平。 3.隨著大鼠AHI的升高，ET-1、CRP、NT-proBNP也隨之增高。提示可能通過降低AHI達到減輕OSAHS心血管器官損害的目標。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R766

【參考文獻】

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本文編號：1925243