本文選題：鼻咽癌 + 紫杉醇耐藥��； 參考：《中南大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：葉酸受體a (FOLR1)是細(xì)胞攝取葉酸的高親和性受體,課題組前期研究發(fā)現(xiàn)FOLR1的表達(dá)與鼻咽癌的發(fā)生及紫杉醇耐藥表型密切相關(guān),而FOLR1引起的鼻咽癌紫杉醇耐藥表型似乎與其具有葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)的功能無(wú)關(guān)。本文將以鼻咽癌親本細(xì)胞系和紫杉醇耐藥細(xì)胞系為研究對(duì)象,從蛋白質(zhì)之間的相互作用為切入點(diǎn),探索FOLR1的作用通路與鼻咽癌紫杉醇耐藥之間的相關(guān)性。首先以FOLR1多克隆抗體為誘餌通過(guò)免疫共沉淀技術(shù)篩選其相互作用蛋白,初步確定了在鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞中FOLR1的相互作用蛋白——角蛋白17(Cytokeratin17,CK17),接著用免疫共沉淀、Western Blot、免疫熒光共定位等技術(shù)鑒定相互作用蛋白質(zhì),確定在鼻咽癌親本細(xì)胞和紫杉醇耐藥細(xì)胞中FOLR1與CK17存在功能上的蛋白質(zhì)間相互作用。通過(guò)生物信息學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析相互作用蛋白的作用機(jī)制,分析FOLR1可能的作用通路,發(fā)現(xiàn)二者之間有一個(gè)共同的相互作用蛋白——泛素C(ubiquitin C,UBC),二者的相互作用蛋白涉及細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、DNA修飾、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能。然后再通過(guò)siRNA干擾技術(shù)沉默F(xiàn)OLR1或CK17,檢測(cè)作用通路分子的活化情況,發(fā)現(xiàn)沉默F(xiàn)OLR1基因,CK17在轉(zhuǎn)錄與蛋白水平表達(dá)均下調(diào),而沉默CK17基因,FOLR1的表達(dá)無(wú)變化,分析FOLR1引起的鼻咽癌紫杉醇耐藥表型可能通過(guò)FOLR1與CK17間的相互作用這條作用通路,而二者間的相互作用可能通過(guò)UBC起作用。我們推斷鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞中FOLR1表達(dá)的增高,可能是通過(guò)蛋白質(zhì)的相互作用,誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或凋亡相關(guān)的信號(hào)分子而發(fā)揮作用。圖45幅,表21個(gè),參考文獻(xiàn)87篇 1FOLR1的相互作用蛋白篩選 目的：篩選人鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞中FOLR1的相互作用蛋白。 方法：以免疫共沉淀、SDS-PAGE電泳和凝膠染色方法篩選體外培養(yǎng)的正常鼻咽上皮細(xì)胞NP69和三株鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞(CNE-1/Taxol、CNE-2/Taxol、HNE-2/Taxol)中FOLR1的相互作用蛋白,質(zhì)譜分析方法鑒定相互作用蛋白。 結(jié)果：CNE-2/taxol細(xì)胞蛋白質(zhì)經(jīng)過(guò)FOLR1的抗原抗體復(fù)合物及Protein A瓊脂糖珠的共沉淀后,與對(duì)照比較,有5條差異條帶,分子量分別約為120kD,58kD,50kD,44kD,30kD; CNE-1/taxol10細(xì)胞蛋白質(zhì)經(jīng)免疫共沉淀后電泳,與對(duì)照比較,有3差異條帶,分子量分別約為60kD,55kD,50kD; CNE-1/taxol13細(xì)胞蛋白質(zhì)經(jīng)免疫共沉淀后電泳,與自身對(duì)照比較,有2差異條帶,分子量分別約為50kD,36kD。結(jié)合3次免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)結(jié)果,不同凝膠上都顯示出-50kD的差異條帶,預(yù)示SDS-PAGE凝膠上-50kD的蛋白質(zhì)可能是與FOLR1相互作用的蛋白質(zhì)。通過(guò)對(duì)差異條帶進(jìn)行飛行質(zhì)譜分析,結(jié)果顯示該蛋白質(zhì)為cytokeratin17。 結(jié)論：人鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞中FOLR1蛋白可能與CK17蛋白有相互作用。 2FOLR1與CK17蛋白相互作用的驗(yàn)證 目的：驗(yàn)證篩選出來(lái)的FOLR1的相互作用蛋白CK17,確定二者在生理?xiàng)l件下存在相互作用。 方法：以免疫共沉淀、Western blot方法驗(yàn)證鼻咽癌親本細(xì)胞(CNE-1)及鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞(CNE-1/Taxol)中FOLR1與CK17是否存在相互作用；免疫熒光雙標(biāo)法分析FOLR1與CK17的共定位關(guān)系；運(yùn)用Visant軟件對(duì)生物信息網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索和分析,確定FOLR1和CK17已知的可能相互作用蛋白。 結(jié)果：1.以FOLR1抗體對(duì)鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞CNE-1/taxol的總蛋白進(jìn)行免疫共沉淀后,復(fù)合物中可以檢測(cè)到CK17的表達(dá),陰性對(duì)照中沒(méi)有檢測(cè)到CK17的表達(dá)。 2.以CK17抗體對(duì)鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞CNE-1/taxol的總蛋白進(jìn)行免疫共沉淀后,復(fù)合物中可以檢測(cè)到FOLR1的表達(dá),而在對(duì)照細(xì)胞NP69中沒(méi)有檢測(cè)到FOLR1的表達(dá)。 3.免疫熒光激光共聚焦顯微鏡觀察到FOLR1蛋白在細(xì)胞漿及細(xì)胞膜中均有表達(dá),CK17蛋白在細(xì)胞漿中較強(qiáng)表達(dá),兩種蛋白在胞漿中融合。 4.生物信息網(wǎng)絡(luò)Visant軟件搜索發(fā)現(xiàn),FOLR1的相互作用蛋白有5個(gè),分別是LYN、UBC、NCAPH2、IRAK3、CUL3、CK17的相互作用蛋白有16個(gè),分別是UBC、YWHAQ、KRT8、KRT72、SNAPAP、 KRT7、EGFR、CCDC85B、KRT6A、APC、GABARAP1、GRB2、 USP1、UCHL1、COPS5、SUM02。2種蛋白質(zhì)具有共同的相互作用蛋白質(zhì),泛素C (Ubiquitin C) 結(jié)論：1.在鼻咽癌細(xì)胞和鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞中FOLR1與CK17存在物理上的相互作用。 2.FOLR1與CK17有一個(gè)共同的相互作用蛋白——泛素C。 3FOLR1與CK17的功能相互作用 目的：通過(guò)RNA干擾技術(shù)抑制FOLR1或CK17基因表達(dá)后,觀察信號(hào)通路的基因表達(dá)變化。 方法：采用real time PCR、Western blot方法檢測(cè)CK17在鼻咽癌親本細(xì)胞(CNE-1)及其紫杉醇耐藥細(xì)胞(CNE-1/Taxol)中的表達(dá)水平；通過(guò)RNA干擾技術(shù),沉默CNE-1細(xì)胞中CK17的表達(dá),觀察FOLR1的變化；沉默CNE-1/Taxol細(xì)胞中FOLR1的表達(dá),觀察CK17的變化；基因芯片技術(shù)分析FOLR1基因沉默后耐藥細(xì)胞基因組的mRNA表達(dá)變化。 結(jié)果：CK17mRNA和蛋白在鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞CNE-1/Taxol中表達(dá)明顯減弱；鼻咽癌細(xì)胞CNE-1的CK17基因表達(dá)被降低后,FOLR1基因的表達(dá)無(wú)顯著變化；然而,鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞CNE-1/Taxol的FOLR1基因被降低后,CK17基因的mRNA及蛋白表達(dá)水平也顯著下調(diào)。cDNA Microarray基因芯片結(jié)果顯示,FOLR1基因沉默后,與FOLR1有相互作用的5個(gè)基因表達(dá)均下調(diào)1.0-1.7倍,CK17表達(dá)下調(diào)約2.5倍。 結(jié)論：1. Cytokeratin17在人永生化鼻咽上皮細(xì)胞、鼻咽癌親本細(xì)胞、鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞中表達(dá)。 2.與鼻咽癌親本細(xì)胞CNE-1比較,CK17在鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞CNE-1/Taxol中的表達(dá)顯著降低,可能與鼻咽癌紫杉醇耐藥相關(guān)。 3. FOLR1在鼻咽癌細(xì)胞中與CK17存在蛋白質(zhì)相互作用,可能通過(guò)影響其下游的信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),抑制細(xì)胞凋亡,在鼻咽癌紫杉醇耐藥中發(fā)揮重要作用。
[Abstract]:Folic acid receptor A (FOLR1) is a high affinity receptor for folic acid uptake by cells. Previous studies have found that the expression of FOLR1 is closely related to the occurrence of nasopharyngeal carcinoma and the taxol resistance phenotype. The taxol resistance phenotype of nasopharyngeal carcinoma caused by FOLR1 seems to be irrelevant to the function of folic acid transport. The taxol resistant cell line is the research object. From the interaction between proteins as the breakthrough point, the correlation between the FOLR1 pathway and the drug resistance of taxol in nasopharyngeal carcinoma is explored. First, the interaction proteins are screened by FOLR1 polyclonal antibody as bait by immunoprecipitation technology, and it is preliminarily identified in the taxol resistant cells of nasopharyngeal carcinoma. FOLR1's interacting protein, keratin 17 (Cytokeratin17, CK17), then identifies interaction proteins by immunofluorescence, Western Blot, immunofluorescence co localization, and determines the interaction between FOLR1 and CK17 in the parent and taxol resistant cells of nasopharyngeal carcinoma and taxol resistant cells. Through bioinformatics network The interaction mechanism of interaction protein is analyzed, and the possible pathway of FOLR1 is analyzed. It is found that there is a common interacting protein between the two - ubiquitin C (ubiquitin C, UBC). The interaction proteins of the two are involved in cell differentiation, cell cycle, DNA modification, signal transduction and so on. Then siRNA interference technique is used to silence FOLR1 or CK17. To detect the activation of the molecules of the pathway, we found that the FOLR1 gene was silenced and the expression of CK17 decreased in both the transcription and protein levels, while the expression of the CK17 gene was silent, and the expression of FOLR1 was not changed. It was analyzed that the taxol resistance phenotype of nasopharyngeal carcinoma caused by FOLR1 may be used in this pathway through the interaction between FOLR1 and CK17, and the interaction between the two might be possible. We infer that the increased expression of FOLR1 in taxol resistant cells in nasopharyngeal carcinoma may play a role in the induction and regulation of signal molecules associated with tumor cell growth or apoptosis by protein interaction. Figure 45, table 21, 87 references
Screening of 1FOLR1 interacting proteins
Objective: to screen the interaction protein of FOLR1 in paclitaxel resistant human nasopharyngeal carcinoma cells.
Methods: the interaction proteins of FOLR1 in normal nasopharyngeal epithelial cells (NP69) and three strains of nasopharyngeal carcinoma (CNE-1/Taxol, CNE-2/Taxol, HNE-2/Taxol) were screened by immunoprecipitation, SDS-PAGE electrophoresis and gel staining, and the interaction proteins were identified by mass spectrometry.
Results: after coprecipitation of FOLR1 antigen antibody complex and Protein A agarose beads, the protein of CNE-2/taxol cell was compared with the control, and there were 5 different bands. The molecular weight was about 120kD, 58kD, 50kD, 44kD, 30kD; CNE-1/taxol10 cell protein was electrophoretic after immunization. Compared with the control, there were 3 difference bands and molecular weight respectively. About 60kD, 55kD, 50kD; CNE-1/taxol13 cell protein electrophoresis after immunoprecipitation, compared with self control, there are 2 difference bands, the molecular weight is about 50kD, 36kD. combined with 3 immunoprecipitation results, the difference bands of -50kD are shown on different gels, and the protein of -50kD on SDS-PAGE gel may be interacting with FOLR1. The proteins were analyzed by flight mass spectrometry, and the results showed that the protein was cytokeratin17.
Conclusion: the FOLR1 protein in paclitaxel resistant human nasopharyngeal carcinoma may interact with CK17 protein.
Validation of the interaction between 2FOLR1 and CK17 protein
Objective: to verify the interaction protein CK17 of FOLR1 and identify the interaction between the two species under physiological conditions.
Methods: the interaction between FOLR1 and CK17 in nasopharyngeal carcinoma parent cells (CNE-1) and taxol resistant cells (CNE-1/Taxol) of nasopharyngeal carcinoma (CNE-1/Taxol) was examined by immunoprecipitation and Western blot method. The co localization relationship between FOLR1 and CK17 was analyzed by double immunofluorescence method, and the bioinformation network database was retrieved and analyzed by using Visant soft parts. Identify the known interacting proteins of FOLR1 and CK17.
Results: 1. FOLR1 antibody was used to immunoprecipitation of the total protein of taxol resistant cell CNE-1/taxol in nasopharyngeal carcinoma. The expression of CK17 could be detected in the complex, and the expression of CK17 was not detected in the negative control.
2. after the immunoprecipitation of the total protein of the taxol resistant cell CNE-1/taxol of nasopharyngeal carcinoma with CK17 antibody, the expression of FOLR1 was detected in the complex, and the expression of FOLR1 was not detected in the NP69 of the control cells.
The expression of FOLR1 protein in both cytoplasm and cell membrane was observed by 3. immunofluorescent laser confocal microscopy. The expression of CK17 protein in the cytoplasm and the fusion of the two proteins in the cytoplasm.
4. Visant software search of biological information network found that there are 5 interacting proteins of FOLR1, namely, LYN, UBC, NCAPH2, IRAK3, CUL3, CK17, respectively, 16 proteins have common interacting proteins. Mass, ubiquitin C (Ubiquitin C)
Conclusion: 1. there is a physical interaction between FOLR1 and CK17 in nasopharyngeal carcinoma cells and paclitaxel resistant cells.
2.FOLR1 and CK17 have a common interacting protein, ubiquitin C..
Functional interaction between 3FOLR1 and CK17
Objective: To observe the gene expression changes of signal transduction pathway after inhibiting FOLR1 or CK17 gene expression by RNA interference.
Methods: real time PCR and Western blot were used to detect the expression of CK17 in the parent cell (CNE-1) of nasopharyngeal carcinoma (CNE-1) and its taxol resistant cells (CNE-1/Taxol), and the expression of CK17 in CNE-1 cells was silenced by RNA interference technique, and the expression of the FOLR1 cells was observed and the changes of the genes were observed. Microarray technology was used to analyze the changes of mRNA expression in drug-resistant cells after FOLR1 gene silencing.
Results: the expression of CK17mRNA and protein in the taxol resistant cell CNE-1/Taxol of nasopharyngeal carcinoma was markedly weakened, and the expression of FOLR1 gene was not significantly changed after the CK17 gene expression of CNE-1 in nasopharyngeal carcinoma cells was reduced. However, the mRNA and protein expression level of the CK17 gene was reduced after the FOLR1 gene of the taxol resistant cell CNE-1/Taxol of nasopharyngeal carcinoma was reduced. A significant downregulation of.CDNA Microarray gene chip showed that after the FOLR1 gene was silenced, the expression of 5 genes interacting with FOLR1 were all down regulated by 1.0-1.7 times, and the expression of CK17 was down to 2.5 times.
Conclusion: 1. Cytokeratin17 is expressed in human immortalized nasopharyngeal epithelial cells, NPC cells and nasopharyngeal carcinoma paclitaxel resistant cells.
2. compared with the parent cell CNE-1 of nasopharyngeal carcinoma, the expression of CK17 in the taxol resistant cell CNE-1/Taxol of nasopharyngeal carcinoma was significantly decreased, which may be related to the taxol resistance of nasopharyngeal carcinoma.
3. FOLR1 has protein interaction with CK17 in nasopharyngeal carcinoma cells, which may play an important role in the taxol resistance of nasopharyngeal carcinoma by affecting the downstream signal pathway, promoting the growth of tumor cells and inhibiting apoptosis.
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R739.63

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5 張曉靜;影響鼻咽癌放射治療預(yù)后因素分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

6 吳勇滸;鼻咽癌相關(guān)血清標(biāo)志物的篩選與驗(yàn)證[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

7 張麗煌;Survivin,Bcl-2,Pml mRNA的表達(dá)及其與鼻咽癌臨床分期及預(yù)后的關(guān)系[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

8 鄧玲;角蛋白19表達(dá)與鼻咽癌臨床病理特征的關(guān)系研究[D];南華大學(xué);2010年

9 張鋒;己糖激酶2在鼻咽癌組織中的表達(dá)[D];華中科技大學(xué);2011年

10 于曉麟;鼻咽癌調(diào)強(qiáng)適形放射治療聯(lián)合分子靶向治療及化療的臨床研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

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本文編號(hào)：1913272