本文選題：動力蛋白 + Dlic1�。� 參考：《復(fù)旦大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa)是一種遺傳性的致盲疾病,是山于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞(photoreceptor cell)死亡而導(dǎo)致的視力受損。目前已經(jīng)確定了50多個致病基因的突變位點(diǎn),但尚無有效的預(yù)防和治療措施。發(fā)現(xiàn)新的致病基因并研究其在視網(wǎng)膜色素變性中的作用和機(jī)制將為臨床治療提供重要的理論基礎(chǔ)。 動力蛋白(dynein)是向微管負(fù)端運(yùn)動的一類馬達(dá)蛋白,在細(xì)胞內(nèi)對于蛋白質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞器定位具有重要的作用。Dlicl基因編碼哺乳動物動力蛋白輕鏈中間鏈1,是動力蛋白中的一個亞基。通過建立Dlicl基因敲除小鼠,我們研究了該基因在小鼠中的功能。我們發(fā)現(xiàn)Dlic-/-小鼠可以存活,但該小鼠的感光細(xì)胞內(nèi)外節(jié)發(fā)育不完全并且逐漸發(fā)生凋亡。利用該基因敲除小鼠我們進(jìn)一步研究了感光細(xì)胞發(fā)生凋亡的機(jī)制以及Dlicl在感光細(xì)胞中的功能。免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn),在Dlicl感光細(xì)胞內(nèi)合成的外節(jié)蛋白質(zhì)異位累積在胞體內(nèi)。蛋白質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基的運(yùn)輸受阻礙,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)腔膨大,但是膨大的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)腔并末激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)答反應(yīng)。Rabll囊泡介導(dǎo)蛋白質(zhì)從高爾基體運(yùn)輸?shù)嚼w毛,Dlicl缺失導(dǎo)致Rab11囊泡積累在細(xì)胞核周圍的胞體中。這說明Dlicl感光細(xì)胞中蛋白質(zhì)從高爾基體到纖毛的運(yùn)輸受阻。 進(jìn)一步的研究表明,Dlicl基因缺失導(dǎo)致動力蛋白重鏈和中間鏈蛋白水平降低,并且在感光細(xì)胞內(nèi)節(jié)的含量減少,暗示了胞內(nèi)動力蛋白的運(yùn)輸能力降低。同時,動力蛋白結(jié)合Rabll囊泡的能力被減弱,因此而導(dǎo)致Rab11介導(dǎo)的囊泡不能有效運(yùn)輸而發(fā)生累積。另外,Dlicl基因缺失影響了感光細(xì)胞纖毛發(fā)育。而纖毛是蛋白質(zhì)從內(nèi)節(jié)到外節(jié)運(yùn)輸?shù)闹匾ǖ?運(yùn)輸通道的異常發(fā)育進(jìn)一步加劇了外節(jié)蛋白在胞體內(nèi)的累積。 根據(jù)以上的新發(fā)現(xiàn)我們得出結(jié)論,Dlicl敲除造成感光細(xì)胞動力蛋白減少和異常分布,一方面降低了動力蛋白運(yùn)載囊泡的能力,使得高爾基到纖毛的囊泡運(yùn)輸發(fā)生阻礙。另一方面影響了感光細(xì)胞纖毛發(fā)育異常。這兩方面共同作用,使得細(xì)胞合成的外節(jié)蛋白異位累積在胞體內(nèi),造成外節(jié)發(fā)育不全并且逐漸發(fā)生凋亡。因此,Dlicl-/-小鼠為研究人類視網(wǎng)膜色素變性的機(jī)理提供了新的動物模型。
[Abstract]:Retinitis pigmentosais a hereditary and blinding disease, which is caused by the death of photoreceptor cells in the retina. More than 50 mutation sites have been identified, but there are no effective prevention and treatment measures. The discovery of new pathogenic genes and the study of their roles and mechanisms in retinitis pigmentosa will provide an important theoretical basis for clinical treatment. Dynein) is a kind of motor protein which moves to the negative end of microtubule. It plays an important role in intracellular protein transport and organelle localization. Dlicl gene encodes light chain intermediate chain 1 of mammalian dynamic protein, which is a subunit of dynamic protein. By establishing Dlicl knockout mice, we studied the function of Dlicl gene in mice. We found that Dlic-r-mice could survive, but the photosensitive cells of the mice were not fully developed and gradually apoptotic. Using this gene knockout mouse we further studied the mechanism of photoreceptor cell apoptosis and the function of Dlicl in photoreceptor cells. Immunofluorescence assay showed that the ectopic proteins synthesized in Dlicl photosensitive cells accumulated in vivo. The transport of proteins from the endoplasmic reticulum to Golgi is hindered, leading to enlargement of the endoplasmic reticulum cavity. But the enlarged endoplasmic reticulum cavity does not activate the endoplasmic reticulum response. Rabll vesicle mediates the transport of proteins from Golgi body to cilia, resulting in the accumulation of Rab11 vesicles in the perinuclear cell bodies. This suggests that the transport of proteins from Golgi body to cilium in Dlicl photosensitive cells is blocked. Further studies showed that the deletion of Dlicl gene resulted in a decrease in the levels of heavy chain and intermediate chain proteins, and a decrease in the content of intracellular knots in photoreceptor cells, suggesting a decrease in the transport capacity of intracellular dynamic proteins. At the same time, the ability of dynamic protein binding to Rabll vesicles was weakened, which led to the accumulation of Rab11 mediated vesicles that could not transport effectively. In addition, the deletion of Dlicl gene affected the cilia development of photoreceptor cells. Cilium is an important channel for the transport of proteins from internal to outer nodes, and the abnormal development of transport channels further intensifies the accumulation of outer node proteins in the body. Based on the above findings, we conclude that Dlicl knockout results in the decrease and abnormal distribution of photoreceptor cell motility proteins, which on the one hand reduces the ability of motility proteins to carry vesicles, and impedes the transport of Golgi to ciliated vesicles. On the other hand, it affects the abnormal development of the cilia of photosensitive cells. These two factors make the ectopic accumulation of extracellular nodal proteins in the cell, resulting in hypoplasia of the outer node and gradual apoptosis. Therefore, Dlicl-r-mice provide a new animal model for studying the mechanism of human retinitis pigmentosa.
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R774.13

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本文編號：1810310