本文選題：低氧　切入點(diǎn)：下咽腫瘤　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是人體常見的惡性腫瘤，在發(fā)展中國(guó)家是第三大最常見的腫瘤，在全球排名第六。由于HNSCC發(fā)病部位較隱蔽，且多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，粘膜下易擴(kuò)散，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后較差。迄今為止，針對(duì)晚期頭頸鱗癌的主要治療方案是以手術(shù)為主，配以放化療為主的綜合治療。盡管過去的20-30年里在HNSCC的診斷和治療方面有了一定的改進(jìn)，但患者的5年存活率卻無明顯改善。頭頸鱗癌對(duì)放化療敏感性較低，難以控制的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致其預(yù)后較差的主要原因。因此，重估當(dāng)前對(duì)HNSCC的認(rèn)識(shí)，深入研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)理及尋求新的有效治療策略是至關(guān)重要的。 目前大量研究表明，腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的治療抵抗與其生長(zhǎng)的微環(huán)境密不可分。腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞生長(zhǎng)速度快，耗氧量增加，并且腫瘤內(nèi)部血管分布雜亂無章，血供相對(duì)不足，造成實(shí)體腫瘤內(nèi)部微環(huán)境低氧。低氧可造成腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期阻滯、藥物彌散障礙、基因轉(zhuǎn)錄活性及其表達(dá)產(chǎn)物發(fā)生變化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、侵襲及轉(zhuǎn)移，造成對(duì)放化療的抗性增強(qiáng)。研究表明，低氧是頭頸鱗癌不良預(yù)后的最關(guān)鍵因素。因此靶向腫瘤微環(huán)境低氧，將對(duì)頭頸鱗癌的治療起到巨大的推動(dòng)作用。 在實(shí)體腫瘤組織中，氧含量的變化波動(dòng)于常氧甚至幾乎完全缺氧，并且不同程度低氧引起細(xì)胞低氧耐受的機(jī)制不同。最新的研究進(jìn)展表明，非折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）依賴途徑是腫瘤適應(yīng)低氧的重要途徑，并且在腫瘤組織中存在特異性激活。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein78，GRP78）是UPR發(fā)生的標(biāo)志性因子和中心調(diào)控因子，對(duì)多種實(shí)體腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到了重要作用，但在頭頸鱗癌中低氧是否引起UPR的特異性激活，以及其激活對(duì)頭頸鱗癌化療敏感性的作用至今還不清楚。 本研究將從檢測(cè)下咽癌組織中UPR相關(guān)蛋白GRP78和CHOP的表達(dá)情況入手，進(jìn)一步檢測(cè)低氧情況下，UPR通路相關(guān)蛋白的表達(dá)及其與化療敏感性的關(guān)系，從靶向腫瘤適應(yīng)低氧的UPR途徑找到克服頭頸鱗癌低氧治療抵抗的有效方法，為減少下咽癌的復(fù)發(fā)和改善預(yù)后提供理論基礎(chǔ)和方法學(xué)依據(jù)。實(shí)驗(yàn)分為三部分：第一部分UPR相關(guān)蛋白GRP78及CHOP在下咽癌中的表達(dá)及其與臨 床病理因素的關(guān)系 目的：檢測(cè)UPR相關(guān)蛋白GRP78及CHOP在下咽癌組織中的表達(dá)，并與臨床病理因素進(jìn)行相關(guān)分析，探討其在下咽癌發(fā)生、發(fā)展中的作用。 方法： 1免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)47例下咽癌組織及12例癌旁正常下咽粘膜組織中GRP78及CHOP的表達(dá)，并與臨床諸病理因素進(jìn)行相關(guān)分析。 2Western blot技術(shù)檢測(cè)4例下咽癌患者癌組織和癌旁正常下咽組織中GRP78及CHOP的表達(dá)。 結(jié)果： 1免疫組化結(jié)果 1.1GRP78和CHOP在下咽癌組織及癌旁組織中的表達(dá)：47例下咽癌中有41例GRP78表達(dá)陽性（陽性率87.23%），26例CHOP表達(dá)陽性（陽性率55.32%）。12例癌旁正常下咽組織中GRP78表達(dá)陽性率為33.33%，CHOP表達(dá)陽性率為0%。與癌旁正常下咽粘膜比較，下咽腫瘤組織中GRP78與CHOP的陽性表達(dá)率均明顯升高（χ~2=12.512，P=0.000；χ~2=11.868，P=0.001）。 1.2GRP78及CHOP與下咽癌臨床病理因素的關(guān)系：GRP78在中低分化的下咽癌組織中表達(dá)陽性率為94.87%，明顯高于高分化組織，其陽性表達(dá)率為50.00%（χ~2=8.311，P=0.004）；CHOP在中低分化的表達(dá)陽性率是58.97%，在高分化組織中陽性表達(dá)率37.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ~2=0.522，P=0.470）。GRP78在T3-T4期陽性表達(dá)率為96.55%，明顯高于T1-T2期72.22%的陽性表達(dá)率（χ~2=3.921，P=0.048）；CHOP在T3-T4與T1-T2期陽性表達(dá)率分別為51.72%與55.56%，二者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ~2=0.065，P=0.798）。GRP78在Ⅲ-Ⅳ期的陽性表達(dá)率為97.14%，明顯高于Ⅰ-Ⅱ期，其陽性表達(dá)率為58.33%（χ~2=8.852，P=0.003）；CHOP在Ⅲ-Ⅳ期、Ⅰ-Ⅱ期的陽性表達(dá)率分別為57.14%和50%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ~2=0.184, P=0.668）。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中GRP78的表達(dá)率明顯增高，陽性率為100%（χ~2=7.499，P=0.006）；CHOP表達(dá)陽性率為53.57%（χ~2=0.086，P=0.770）；GRP78在下咽癌組織中的表達(dá)與腫瘤的病理分化程度、腫瘤T分期、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，與患者的年齡、性別及腫瘤生長(zhǎng)部位無明顯相關(guān)性（P0.05）。CHOP的表達(dá)與病理分化程度、腫瘤T分期、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其它臨床病理因素均無明顯關(guān)性（P0.05）。 2Western blot檢測(cè)4例下咽癌患者癌組織中GRP78及CHOP的表達(dá)均較癌旁正常下咽組織的表達(dá)明顯升高。 結(jié)論：UPR相關(guān)蛋白GRP78及CHOP在下咽癌組織中的表達(dá)較癌旁正常組織均明顯升高，提示下咽癌組織中存在UPR的激活。第二部分慢病毒介導(dǎo)的穩(wěn)定干擾GRP78下咽癌FaDu細(xì)胞系的建立 目的：構(gòu)建慢病毒介導(dǎo)的穩(wěn)定干擾GRP78基因的下咽癌FaDu細(xì)胞系，為后續(xù)研究GRP78在下咽癌發(fā)生、發(fā)展中的作用提供細(xì)胞模型。 方法： 1針對(duì)GRP78基因序列由GeneCopoeia公司設(shè)計(jì)合成4條shRNA并構(gòu)建RNAi慢病毒載體，均經(jīng)DNA測(cè)序驗(yàn)證，同時(shí)以未轉(zhuǎn)染（blank）及轉(zhuǎn)染亂碼序列載體（scshRNA）做陰性對(duì)照。采用脂質(zhì)體法將慢病毒表達(dá)載體轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞，應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR及Western blot篩選出具有顯著敲減作用的LV-GRP78-shRNA。 2將對(duì)GRP78基因敲減作用最明顯的慢病毒載體LV-GRP78-shRNA2與慢病毒包裝質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞，產(chǎn)生慢病毒顆粒，將純化的慢病毒顆粒感染人下咽癌FaDu細(xì)胞，嘌呤霉素篩選穩(wěn)定沉默GRP78的下咽癌FaDu細(xì)胞。 3流式細(xì)胞儀檢測(cè)穩(wěn)定干涉GRP78的細(xì)胞株的熒光表達(dá)效率。 4實(shí)時(shí)熒光定量PCR和Western blot檢測(cè)轉(zhuǎn)染前后FaDu細(xì)胞中GRP78的mRNA及蛋白的表達(dá)。 結(jié)果： 1慢病毒載體LV-G R P78-s h R N A2， LV-G R P78-s h R N A3，LV-GRP78-shRNA4感染293T細(xì)胞后，GRP78mRNA及蛋白的表達(dá)量均明顯減少，其中以LV-GRP78-shRNA2作用最為顯著。 2用最優(yōu)篩選濃度為2.5μg/ml的嘌呤霉素篩選出穩(wěn)定干擾GRP78的FaDu細(xì)胞克隆。 3應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)熒光表達(dá)效率，未轉(zhuǎn)染組、亂序干涉載體組及穩(wěn)定敲低GRP78組的FaDu細(xì)胞，分別為0.833±0.115%，99.93±0.058%及99.97±0.058%。 4經(jīng)實(shí)時(shí)熒光定量P C R檢測(cè)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染下咽癌F a D u細(xì)胞LV-GRP78-shRNA2組分別與亂序?qū)φ战M（scshRNA）及空白對(duì)照組(blank)比較GRP78mRNA水平均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-24.900，P=0.000； t=-28.604， P=0.000）。亂序?qū)φ战M與空白對(duì)照組比較GRP78mRNA水平無明顯變化（t=1.943，P=0.124）。 5Western blot法檢測(cè)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染下咽癌FaDu細(xì)胞LV-GRP78-shRNA2組分別與亂序?qū)φ战M（scshRNA）及空白對(duì)照組（blank）比較GRP78蛋白水平均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-11.388，P=0.000；t=-13.004，P=0.000）。亂序?qū)φ战M與空白對(duì)照組比較GRP78蛋白水平無明顯變化（t=0.066；P=0.951）。 結(jié)論：利用慢病毒載體成功構(gòu)建穩(wěn)定干擾GRP78基因的下咽癌FaDu細(xì)胞系，為后續(xù)研究該基因的功能提供細(xì)胞模型。第三部分重度低氧激活UPR與GRP78-shRNA對(duì)下咽癌FaDu細(xì)胞的化療敏感性的影響及作用機(jī)制 目的：觀察不同程度低氧對(duì)UPR的激活作用及對(duì)下咽癌FaDu細(xì)胞增殖的影響，進(jìn)一步研究低氧誘導(dǎo)GRP78的表達(dá)在下咽癌化療抵抗中的作用，并探討其作用機(jī)制。 方法： 本研究于常氧及不同程度低氧培養(yǎng)FaDu細(xì)胞，檢測(cè)UPR相關(guān)蛋白的表達(dá)變化，同時(shí)檢測(cè)不同濃度順鉑對(duì)FaDu細(xì)胞的增殖抑制作用及其對(duì)細(xì)胞凋亡的影響，并檢測(cè)敲減GRP78聯(lián)合順鉑治療對(duì)細(xì)胞增殖及凋亡的影響。 1免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測(cè)UPR相關(guān)蛋白GRP78和CHOP在常氧（20%O2）、中度（1%O2）及重度低氧（＜0.02%O2）低氧培養(yǎng)條件下的表達(dá)。 2Western blot方法檢測(cè)下咽鱗癌FaDu細(xì)胞GRP78與CHOP在常氧及不同程度低氧培養(yǎng)條件下3，6，9，12及24h表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。 3MTT法檢測(cè)順鉑在常氧、中度及重度低氧培養(yǎng)條件下對(duì)下咽癌FaDu細(xì)胞增殖的抑制作用，并觀察敲減GRP78聯(lián)合順鉑在常氧及重度低氧培養(yǎng)條件下對(duì)FaDu細(xì)胞增殖的影響。 4流式細(xì)胞術(shù)PI法檢測(cè)在常氧、重度低氧培養(yǎng)條件下敲減GRP78聯(lián)合順鉑治療對(duì)FaDu細(xì)胞凋亡的影響。 5分別對(duì)FaDu細(xì)胞GRP78未敲減（GRP78(+/+)）和GRP78敲減（GRP78(-/-)）細(xì)胞系進(jìn)行常氧和重度低氧培養(yǎng)，免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測(cè)培養(yǎng)24小時(shí)GRP78和CHOP的表達(dá)變化。 6Western blot檢測(cè)在常、低氧培養(yǎng)條件下敲減GRP78對(duì)凋亡相關(guān)蛋白CHOP、Bcl-2及Bax的表達(dá)調(diào)控。 結(jié)果： 1免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測(cè)UPR相關(guān)蛋白GRP78和CHOP在不同程度低氧培養(yǎng)條件下的表達(dá)：下咽鱗癌FaDu細(xì)胞在中度低氧培養(yǎng)24h較常氧培養(yǎng)組比較GRP78與CHOP的表達(dá)均無明顯變化（t=0.459，P=0.67；t=0.226，P=0.832），而重度低氧培養(yǎng)24h較常氧組比較，GRP78的表達(dá)明顯升高，有非常顯著性差異（t=14.709，P=0.000）；CHOP的表達(dá)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.432，P=0.011）。GRP78與CHOP在重度低氧組的表達(dá)較中度低氧組比較均明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=13.055，P=0.000；t=3.85，P=0.018）。 2Western blot檢測(cè)GRP78與CHOP在常氧及不同程度低氧培養(yǎng)條件下的表達(dá)變化，結(jié)果顯示：FaDu細(xì)胞在中度低氧培養(yǎng)3，6，9，12及24h時(shí)GRP78與CHOP的表達(dá)較常氧培養(yǎng)組均無明顯變化（P0.05）；低氧標(biāo)志性蛋白HIF-1α于低氧6h至24h逐漸升高，24h達(dá)峰值。GRP78在重度低氧培養(yǎng)3h至9h逐漸升高，9h至24h維持在較高水平，與常氧培養(yǎng)組比較有顯著性差異（3h，6h，P0.05；9h，12h，24h，P0.01）。CHOP在重度低氧培養(yǎng)12h開始升高，24小時(shí)達(dá)到高峰，與常氧培養(yǎng)組比較有顯著性差異（12h，P0.05；24h，P0.01）。與常氧組比較，HIF-1α在重度低氧培養(yǎng)條件下3h已明顯升高，6h至12h維持在較高水平，24h有明顯下降，但仍高于常氧水平。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3h，6h，9h，P0.01；12h，24h，P0.05）。 3MTT檢測(cè)結(jié)果 3.1不同程度低氧培養(yǎng)條件下順鉑對(duì)FaDu細(xì)胞增殖的影響：中、重度低氧較常氧比較均可導(dǎo)致順鉑對(duì)FaDu細(xì)胞的增殖抑制作用降低（F=25.692，P=0.013，P＜0.05；F=181.063，P=0.000，P0.01），以重度低氧組較為顯著。重度低氧培養(yǎng)條件下，順鉑對(duì)FaDu細(xì)胞的增殖抑制作用較中度低氧亦明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=80.537，P=0.000；P0.01）。 3.2敲減GRP78聯(lián)合順鉑在常氧及重度低氧培養(yǎng)條件下對(duì)FaDu細(xì)胞增殖的影響：重度低氧培養(yǎng)條件下，順鉑對(duì)GRP78(+/+)與GRP78(-/-)細(xì)胞的增殖抑制作用較常氧比較均明顯降低（F=84.153，P=0.000，P0.01；F=211.988，P=0.000，P0.01），GRP78(-/-)細(xì)胞分別于常氧、低氧培養(yǎng)條件下，較GRP78(+/+)組比較，順鉑對(duì)細(xì)胞的增殖抑制作用均明顯升高（F=75.301，P=0.000，P0.01；F=138.500，P=0.000，P0.01）。 4流式細(xì)胞術(shù)PI法檢測(cè)細(xì)胞凋亡 低氧培養(yǎng)條件下，F(xiàn)aDu細(xì)胞的凋亡率較常氧組比較明顯減低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=-4.525，P=0.011，P0.05），GRP78(-/-)組較GRP78(+/+)組比較，常氧培養(yǎng)24h凋亡率無明顯變化（t=2.158, P=0.097，P＞0.05），而低氧培養(yǎng)條件下的凋亡率明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.213，P=0.016，P0.05）。常氧及重度低氧培養(yǎng)條件下，GRP78(-/-)化療組較GRP78(+/+)化療組比較凋亡率均明顯升高，且以低氧培養(yǎng)條件下升高更為顯著（t=8.827，P=0.011，P0.05；t=12.803，P=0.000，P0.01）。 5免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)敲減GRP78對(duì)CHOP的影響 FaDu細(xì)胞在常氧、重度低氧培養(yǎng)24h時(shí)GRP78(-/-)組較GRP78(+/+)組比較GRP78的表達(dá)均有明顯下降（t=-3.769，P=0.023，P0.05；t=-6.742，P=0.003，P0.01）；GRP78(-/-)組較GRP78(+/+)組比較，常氧培養(yǎng)24h時(shí)CHOP的表達(dá)無明顯變化（t=0.331，P=0.767，P＞0.05），而低氧組CHOP的表達(dá)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.616，P=0.005，P 0.01）。 6Western blot檢測(cè)GRP78對(duì)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響 GRP78在常氧、重度低氧培養(yǎng)條件下GRP78(-/-)組較GRP78(+/+)組比較表達(dá)均明顯降低（t=-10.052，P=0.006，P0.01；t=-12.209，P=0.006，P0.01）；CHOP在重度低氧培養(yǎng)條件下較常氧組比較表達(dá)明顯升高（t=3.418，P=0.025，P＜0.05）。GRP78(-/-)組較GRP78(+/+)組比較，常氧培養(yǎng)24h時(shí)CHOP的表達(dá)無明顯變化（t=0.08，P=0.94，P＞0.05），而在低氧組CHOP的表達(dá)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.24，P=0.013，P0.05）。Bcl-2和Bax在常氧培養(yǎng)條件下GRP78(-/-)組較GRP78(+/+)組比較表達(dá)均無明顯變化（P0.05）。低氧培養(yǎng)24h時(shí)，Bcl-2較常氧組比較表達(dá)明顯升高（t=5.569，P=0.005，P0.01），Bax的表達(dá)明顯降低（t=-3.081，P=0.037，P0.05）。低氧培養(yǎng)24h時(shí)，GRP78(-/-)組較GRP78(+/+)組比較Bcl-2明顯降低（t=-13.25，P=0.000，P0.01），Bax的表達(dá)明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=17.127，P=0.000，P 0.01）。 結(jié)論： 1重度低氧在人下咽鱗癌FaDu細(xì)胞中可激活UPR，導(dǎo)致GRP78和CHOP的表達(dá)升高，而中度低氧在觀測(cè)時(shí)間范圍內(nèi)不能激活UPR。 2低氧可造成下咽癌FaDu細(xì)胞的化療抵抗，并且低氧程度越重，化療抵抗越明顯。 3重度低氧誘導(dǎo)GRP78表達(dá)升高，與下咽癌FaDu細(xì)胞的增殖及化療耐受密切相關(guān)。敲減GRP78可明顯抑制下咽癌FaDu細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)順鉑治療的敏感性。 4敲減GRP78可明顯抑制Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)CHOP及Bax的表達(dá)升高，從而提高FaDu細(xì)胞在低氧微環(huán)境下的化療敏感性。 5下咽癌FaDu細(xì)胞主要通過UPR依賴途徑適應(yīng)重度低氧，，下調(diào)UPR中心調(diào)控因子GRP78有望成為克服HNSCC低氧耐受及治療抵抗的有效策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R739.63

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2 唐嘉茵;劉東華;羅曉禾;趙丹;劉慧雯;;HIF-1α對(duì)小鼠耳緣成纖維細(xì)胞組蛋白乙酰化的影響[A];中國(guó)解剖學(xué)會(huì)2011年年會(huì)論文文摘匯編[C];2011年

3 何敬全;趙娟娟;董其平;柴真;;低氧后HIF-1α和VEGF在皮層和海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中具有不同的表達(dá)水平[A];“基因、進(jìn)化與生理功能多樣性”海內(nèi)外學(xué)術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)生理學(xué)會(huì)第七屆比較生理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2009年

4 裴建明;王躍民;馬恒;黃德明;;不同時(shí)間低氧后心肌細(xì)胞鈣瞬變的變化[A];中國(guó)生理學(xué)會(huì)第21屆全國(guó)代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2002年

5 朱玲玲;趙彤;趙惠卿;吳燕;吳麗穎;丁愛石;范明;;不同程度低氧對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和HIF基因表達(dá)的作用[A];中國(guó)生理學(xué)會(huì)第六屆應(yīng)用生理學(xué)委員會(huì)全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2003年

6 鄭瑩;閆福嶺;;Egb761對(duì)慢性低氧低糖培養(yǎng)小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞RAGE、LRP-1表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究[A];第十一屆全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

7 何慶;馮靖;周芹;牛文彥;陳寶元;;不同頻率間歇低氧對(duì)3T3L1脂肪細(xì)胞炎癥因子和脂肪因子的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

8 洪欣;尹昭云;馬智;張東祥;裴雪濤;;低氧及低氧習(xí)服/預(yù)處理時(shí)心肌細(xì)胞凋亡的變化[A];中國(guó)生理學(xué)會(huì)第21屆全國(guó)代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2002年

9 張珠華;李曉永;林寧;張洪梅;杜世春;蘇青;;氯化鈷誘導(dǎo)低氧上調(diào)3T3-L1脂肪細(xì)胞MCP-1的表達(dá)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

10 盧巍;康健;;間歇低氧通過JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)大鼠INS-1細(xì)胞凋亡[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2011（第十二次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議）論文匯編[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 北京體育大學(xué)科研中心教授 胡揚(yáng);低氧運(yùn)動(dòng)也很棒[N];健康報(bào);2010年

2 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸科教授 陳寶元邋劉道安 整理;間歇低氧危害更大[N];健康報(bào);2007年

3 ;低氧健身好處多[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2003年

4 李慶;健身新概念：低氧運(yùn)動(dòng)[N];工人日?qǐng)?bào);2000年

5 ;鈉尿肽防治低氧性心臟病[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

6 胡娟邋王超 王啟軍;您適合去西藏嗎[N];健康報(bào);2007年

7 ;恐龍興盛 可能低氧所致[N];新華每日電訊;2003年

8 吳明;低氧鈦合金粉末項(xiàng)目啟動(dòng)[N];中國(guó)物資報(bào);2000年

9 劉工;運(yùn)動(dòng)著時(shí)尚著[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2005年

10 吳劉佳;通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路可抑制低氧肺動(dòng)脈高壓[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 皮麗宏;低氧激活非折疊蛋白反應(yīng)對(duì)下咽癌FaDu細(xì)胞化療敏感性的作用及機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

2 孫慶佳;周期性低氧誘導(dǎo)喉癌細(xì)胞化療抵抗的作用機(jī)制[D];吉林大學(xué);2012年

3 沈凌;黃芪對(duì)低氧環(huán)境下血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子/基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1誘導(dǎo)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化、遷移的干預(yù)作用的研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2010年

4 黃姣;低氧微環(huán)境對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化影響的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

5 任婷婷;DDR2在腫瘤低氧適應(yīng)中的作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

6 梁輝;下咽癌FADU細(xì)胞系中CD133陽性細(xì)胞的基礎(chǔ)研究[D];山東大學(xué);2010年

7 王茂鑫;喉癌干細(xì)胞在低氧介導(dǎo)的喉癌放療抵抗中的作用[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2012年

8 王海濤;低氧環(huán)境模擬醫(yī)學(xué)研究平臺(tái)建立與應(yīng)用研究[D];山東大學(xué);2011年

9 楊美香;低氧微環(huán)境對(duì)樹突狀細(xì)胞功能調(diào)控及其作用機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2010年

10 周偉;睡眠呼吸暫停模式間歇低氧大鼠氧化應(yīng)激機(jī)制的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 郝淑玲;腎上腺髓質(zhì)素對(duì)低氧和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1促成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成的影響及機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2004年

2 李曉娜;FHL-1在低氧肺血管平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)[D];華中科技大學(xué);2009年

3 侯振海;單純低氧及低氧復(fù)合運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2004年

4 李津娜;慢性阻塞性肺疾病患者睡眠低氧的影響因素的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2004年

5 徐彩霞;濕熱環(huán)境下燙傷兔早期低氧血癥的實(shí)驗(yàn)研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2004年

6 魯沈源;慢性間歇低氧和復(fù)氧對(duì)非肥胖型大鼠糖代謝的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

7 郭海濤;血管鈉肽對(duì)低氧促心成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用及其機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2001年

8 王暉;低氧預(yù)適應(yīng)對(duì)小鼠有氧運(yùn)動(dòng)能力的影響[D];華東師范大學(xué);2004年

9 趙彤;低氧對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和代謝的影響及miR-21的表達(dá)和作用的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2010年

10 蔣光元;rhEPO預(yù)處理對(duì)低氧損傷膠質(zhì)細(xì)胞MMP-9表達(dá)的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

本文編號(hào)：1663762