本文關(guān)鍵詞：頸動脈內(nèi)注射內(nèi)皮素-1對間歇性低氧大鼠腎交感神經(jīng)活動的影響及其機(jī)制

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【摘要】：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）是一種常見的睡眠相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病，臨床上以打鼾，夜間睡眠呼吸暫停為特征。OSAS患者伴有交感神經(jīng)活動（SNA）增強(qiáng)和平均動脈壓（MAP）升高，以及交感神經(jīng)對低氧刺激反應(yīng)增強(qiáng)。用慢性間歇性低氧（Chronic intermittent hypoxia, CIH）動物模型模擬OSAS中的間歇性低氧血癥，研究CIH引起SNA和MAP改變的短期或長期調(diào)節(jié)機(jī)制。OSAS患者和實(shí)驗(yàn)動物出現(xiàn)的高血壓可能是源于頸動脈竇神經(jīng)的過度興奮，后者引起化學(xué)反射調(diào)節(jié)的SNA增加。間歇性低氧誘導(dǎo)高血壓的發(fā)病機(jī)制還沒有完全明確，然而眾多研究證實(shí)內(nèi)皮素-1（ET-1）是頸動脈體化學(xué)感受器興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可能ET-1通過激活化學(xué)感受反射，引起SNA改變。本研究旨在利用CIH模型，通過頸動脈注射ET-1直接刺激頸動脈體化學(xué)感受器，觀察MAP和腎交感神經(jīng)活動（RSNA）的改變，探討ET-1在CIH所致高血壓中的作用。 目的：通過觀察ET-1對CIH大鼠MAP和RSNA的影響，探討ET-1在CIH所致大鼠高血壓中的作用及部分作用機(jī)制。 方法：SPF級雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠(n=120)隨機(jī)分成2組：常氧對照組（Normoxia）和CIH組各60只。CIH組大鼠置于程序低氧艙內(nèi)，給予每天8小時(shí)的低氧，一共21天。程序設(shè)計(jì)每一低氧復(fù)氧循環(huán)周期時(shí)間為3分鐘，前1.5分鐘充入氮?dú)猓∟2）使氧濃度下降至9%，后1.5分鐘充入氧氣（O2）使氧濃度恢復(fù)至到21%；常氧對照組置于同樣的艙內(nèi)充空氣使艙內(nèi)氧濃度維持在21%。造模后用大鼠尾動脈血壓測量系統(tǒng)監(jiān)測大鼠尾動脈壓。21天CIH后分別取各組大鼠進(jìn)行整體動物實(shí)驗(yàn)。兩組大鼠烏拉坦麻醉后股動脈插管監(jiān)測血壓，股靜脈插管用于靜脈補(bǔ)液和給藥。同時(shí)氣管插管和頸動脈插管。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)分為：（1）去壓力反射常氧對照大鼠采取頸動脈注射的方法，觀察不同劑量（0.1，0.3，1，3，10nmol/kg）ET-1引起的RSNA的改變，繪制劑量曲線，確定ET-1注射劑量。（2）去壓力反射和化學(xué)反射常氧對照大鼠注射ET-1記錄MAP和RSNA的改變。（3）去壓力反射常氧對照和CIH大鼠頸動脈注射ET-1以及ET-1受體和信號通路阻斷劑，比較常氧對照大鼠和CIH大鼠MAP和RSNA的改變。 結(jié)果： 1CIH對大鼠尾動脈壓的影響 與常氧對照大鼠（110.3±3.81mmHg）比較，CIH（145.7±5.74mmHg）顯著增加大鼠尾動脈壓（P 0.01）。 2CIH對大鼠麻醉狀態(tài)靜息MAP和RSNA的影響 麻醉后，與常氧對照大鼠（94.18±5.58mmHg）比較，，CIH（110.12±4.93mmHg）顯著增加大鼠靜息MAP（P 0.01）。與常氧對照大鼠（37.03±3.88mv.s）比較，CIH（52.24±2.98mv.s）顯著增加大鼠靜息RSNA（P 0.01）。 3不同濃度ET-1對去壓力反射常氧對照大鼠RSNA的影響 注射不同劑量ET-1，引起劑量依賴性RSNA增加。1nmol/kg濃度的ET-1即可引起最適的RSNA改變。 4ET-1對去壓力和化學(xué)反射常氧對照大鼠RSNA的影響 去壓力和化學(xué)反射神經(jīng)后，給予ET-1未見RSNA有顯著改變。 5ET-1對去壓力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影響 與常氧對照大鼠（10.92±1.84%）比較，給予ET-1后，CIH大鼠（15.05±2.04%）MAP顯著升高（P 0.01）；與常氧對照大鼠（7.34±1.77%）比較，給予ET-1后，CIH大鼠（11.78±1.55%）RSNA顯著升高（P 0.01）。 6ET-1受體拮抗劑對去壓力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影響 注射ETA受體拮抗劑BQ123（0.3mg/kg）處理15后再次注射ET-1（1nmol/kg），與常氧對照大鼠（85.47±10.9%）比較，給予BQ123后，CIH（97.3±12.3%）可顯著抑制ET-1誘導(dǎo)的MAP升高（P 0.01）；與常氧對照大鼠（175.46±13.6%）比較，給予BQ123后，CIH（224.61±15.9%）可顯著抑制ET-1誘導(dǎo)的RSNA升高（P 0.05）。注射ETB受體拮抗劑BQ788（0.3mg/kg）處理15后再次注射ET-1（1nmol/kg），與常氧對照大鼠（25.24±2.3%）比較，給予BQ788后，CIH（65.10±5.6%）可顯著增強(qiáng)ET-1誘導(dǎo)的MAP升高（P 0.01）；與常氧對照大鼠（31.17±5.9%）比較，給予BQ788后，CIH（172.63±11.6%）可顯著增強(qiáng)ET-1誘導(dǎo)的RSNA升高（P 0.01）。 7P38MAPK和PKC信號通路拮抗劑對去壓力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影響 注射P38MAPK信號通路拮抗劑SB203580（0.3mg/kg）處理15后再次注射ET-1（1nmol/kg），與常氧對照大鼠（40.65±5.7%）比較，給予SB203580后，CIH（41.1±6.3%）可顯著抑制ET-1誘導(dǎo)的MAP升高（P0.01）；與常氧對照大鼠（34.18±3.6%）比較，給予SB203580后，CIH（33.27±3.9%）可顯著抑制ET-1誘導(dǎo)的RSNA升高（P 0.01）。注射PKC信號通路拮抗劑Chelerythine（0.3mg/kg）處理15后再次注射ET-1（1nmol/kg），與常氧對照大鼠（61.90±6.3%）比較，給予Chelerythine后，CIH（62±7.2%）可顯著抑制ET-1誘導(dǎo)的MAP升高（P 0.01）；與常氧對照大鼠（50.34±5.7%）比較，給予Chelerythine后，CIH（51.03±6.2%）可顯著抑制ET-1誘導(dǎo)的RSNA升高（P 0.01）。 結(jié)論：CIH顯著誘發(fā)MAP和RSNA升高；ET-1可使去壓力反射神經(jīng)大鼠MAP和RSNA升高，與常氧對照大鼠比較，CIH大鼠升高更為顯著；ETA受體拮抗劑BQ123、P38MAPK信號通路拮抗劑SB20358和PKC信號通路拮抗劑Chelerythine可顯著抑制ET-1誘導(dǎo)的MAP和RSNA升高，ETB受體拮抗劑BQ788可增強(qiáng)ET-1誘導(dǎo)的MAP和RSNA升高。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R766

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本文編號：1265695