本文關(guān)鍵詞：納米尺度眼膏劑用于干眼癥治療的研究

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【摘要】：干眼癥是一種由于淚液分泌不足或淚液過度蒸發(fā)而引起眼部不適和損傷的高發(fā)性眼部疾病。淚液蒸發(fā)型干眼癥主要由淚膜破損所致,而中度及重度干眼癥還常常伴有炎癥反應(yīng)。臨床上最為常見的干眼癥治療手段是給予人工淚液以緩解眼部不適。對于伴有炎癥反應(yīng)的干眼癥,常常還需應(yīng)用免疫抑制藥物(如環(huán)孢素A)進(jìn)行治療。由于眼睛的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)特殊,藥物受眨眼及淚液沖洗的影響,導(dǎo)致其眼部滯留時間短、生物利用度低。本文設(shè)計了一種新型的納米尺度眼膏劑,即將眼膏基質(zhì)分散于液態(tài)脂質(zhì)的乳滴中,并與含保濕劑和增稠劑等輔料的水相介質(zhì)混合,形成的膠體系統(tǒng)能夠有效地避免普通眼膏劑所致的眼瞼粘結(jié)與糊視,同時延長脂質(zhì)成分的眼部滯留時間。應(yīng)用眼膏基質(zhì)作為脂質(zhì)材料可以達(dá)到潤滑眼球、修補(bǔ)淚膜的效果,有利于治療淚液過度蒸發(fā)型干眼癥。這種納米尺度的眼膏劑也適合用作疏水性藥物眼部遞送的載體,如用其包載環(huán)孢素A緩解并治療伴有炎癥的干眼癥。本文第一部分采用眼膏基質(zhì)黃凡士林及羊毛脂作為固態(tài)脂質(zhì),中鏈脂肪酸甘油酯作為液態(tài)脂質(zhì),利用乳化溶劑揮發(fā)與高壓均質(zhì)的方法制備得到了含有眼膏基質(zhì)的脂質(zhì)納米分散體。將該脂質(zhì)納米分散體與含有增稠劑聚維酮、保濕劑甘油以及pH調(diào)節(jié)劑的水相分散介質(zhì)等體積混合,即得到了納米尺度的眼膏劑(Nanoscale dispersed eye ointment, NDEO)。通過單因素考察和正交設(shè)計實驗,我們對NDEO的處方和制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化,并對優(yōu)化處方的穩(wěn)定性及其影響因素進(jìn)行了考察。利用乳化溶劑揮發(fā)與高壓均質(zhì)相結(jié)合的方法制備得到的NDEO平均粒徑約為100 nm,其外觀圓整,粒徑分布均勻,眼膏基質(zhì)均勻于分散于液態(tài)脂質(zhì)中,滲透壓和pH均符合眼用制劑的要求。穩(wěn)定性影響因素實驗結(jié)果表明,NDEO對于溫度及光照較為敏感。不同眼膏基質(zhì)含量的NDEO處方在4℃和25℃條件下放置6個月,其粒徑和粒徑分布(PDI)均無明顯的變化,但Zeta電勢呈現(xiàn)降低趨勢,其中在4℃條件下貯存相對較為穩(wěn)定。NDEO在12小時內(nèi)未引起溶血現(xiàn)象,對人角膜上皮細(xì)胞未見明顯毒性,其安全性與臨床應(yīng)用的高分子型人工淚液新淚然⑧(Tears Natural(?)Forte, Alcon Inc.,美國)相當(dāng),眼部刺激性遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的眼膏劑。建立了苯扎氯銨誘導(dǎo)的干眼癥小鼠模型。藥效學(xué)評價結(jié)果表明,NDEO延長淚膜破裂時間(Break-up time, BUT)和降低角膜熒光染色(Fluorescein staining of cornea, FL)的效果與處方中眼膏基質(zhì)的含量呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性。含有0.3%和0.5%(w/v)眼膏基質(zhì)的NDEO處方,其在模型動物體內(nèi)治療干眼癥的效果顯著優(yōu)于高分子型人工淚液新淚然⑧。組織學(xué)切片顯示,NDEO有助于恢復(fù)干眼癥模型受損的角膜上皮,并增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)目。本文第二部分是在第一部分的基礎(chǔ)上,探索NDEO作為難溶性藥物眼部遞送載體的可行性。以環(huán)孢素A (CyA)作為模型藥物,制備得到了載有CyA的NDEO (CyA-NDEO).利用乳化溶劑揮發(fā)與高壓均質(zhì)相結(jié)合的方法制備得到的CyA-NDEO, CyA的包封率高達(dá)99%以上,其外觀性狀與未載藥的NDEO相近。小角X射線衍射(XRD)、差示量熱掃描法(DSC)以及熱重分析(TGA)測試結(jié)果表明,CyA以溶解狀態(tài)存在于脂質(zhì)分散體中,而且CyA與脂質(zhì)載體材料相容性良好,無配伍禁忌發(fā)生。在含有十二烷基硫酸鈉的模擬淚液中,CyA從NDEO制劑中24h約釋放25-30%。眼膏基質(zhì)含量對CyA釋放速度具有一定影響,與低眼膏基質(zhì)含量(0.1%w/v)的NDEO處方和MCT溶液比較,高眼膏基質(zhì)含量(0.5%w/v)的NDEO處方釋放CyA的速度較慢,而且NDEO處方的釋放速度均顯著慢于以蓖麻油為油相的市售CyA微乳制劑。與NDEO相似,CyA-NDEO對于溫度及光照較為敏感。在4℃和25℃條件放置6個月,CyA-NDEO的粒徑、粒徑分布以及CyA含量均無明顯變化,但Zeta電勢呈現(xiàn)降低的趨勢。CyA-NDEO的眼部刺激性及細(xì)胞毒性均小于市售CyA微乳制劑。綜上,本文利用乳化溶劑揮發(fā)與高壓均質(zhì)相結(jié)合的方法將眼膏基質(zhì)分散至納米尺度,制備了易被眼部耐受的液體形態(tài)眼膏劑。該制劑對眼組織安全性良好,刺激性小,穩(wěn)定性好,可以有效的延長淚膜的破裂時間,降低角膜熒光染色的程度,治療干眼癥的效果明顯,有較好的應(yīng)用前景。此外,我們又對NDEO作為難溶性藥物的眼部遞送載體進(jìn)行了初步的考察,NDEO對模型藥物CyA的包封率高,載體與藥物之間無配伍禁忌。CyA-NDEO穩(wěn)定性良好,刺激性與市售CyA微乳制劑相當(dāng),安全性好。經(jīng)NDEO包載后,CyA的釋放速度明顯慢于CyA微乳制劑。后續(xù)的體內(nèi)藥代動力學(xué)考察還有待進(jìn)行。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R777.34

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1 陳倩;劉東;;2008～2010年武漢地區(qū)24家醫(yī)院人工淚液的應(yīng)用分析[J];藥物流行病學(xué)雜志;2011年11期

2 翟嘉潔;;人工淚液,也養(yǎng)眼[J];家庭藥師;2012年12期

3 吳暉;;自造人工淚液省錢又安全[J];老同志之友;2012年23期

4 李旭東;;使用人工淚液后眼睛發(fā)癢是怎么回事[J];求醫(yī)問藥;2013年10期

5 嚴(yán)凱;人工淚液研究的最新進(jìn)展[J];上海生物醫(yī)學(xué)工程;2001年01期

6 嚴(yán)凱,顧其勝;人工淚液研究的最新進(jìn)展[J];透析與人工器官;2002年04期

7 鐘文賢;人工淚液的研究現(xiàn)狀[J];江西醫(yī)藥;2004年01期

8 唐細(xì)蘭;黃楚龍;葉成添;;人工淚液的藥理及臨床使用情況分析[J];中國生化藥物雜志;2006年02期

9 張君敏;;人工淚液對兒童春季卡他性結(jié)膜炎的治療作用[J];廣州醫(yī)藥;2009年04期

10 ;干眼人工淚液使用者改用聚乙二醇滴眼液的滿意度調(diào)查[J];眼科;2013年03期

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1 ;深圳市瑞霖醫(yī)藥有限公司銷售產(chǎn)品簡介[A];第十一次全省中、西醫(yī)眼科學(xué)術(shù)交流會學(xué)術(shù)論文集[C];2012年

2 劉李平;宋徽;范銀波;曹小鵬;;非甾體類抗炎藥聯(lián)合人工淚液治療干眼癥的療效分析[A];第十四屆西北五省眼科學(xué)術(shù)大會論文集[C];2013年

3 楊艷麗;沃娜;王奇;;人工淚液淚然聯(lián)合口服維生素A治療干眼癥的療效[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二屆全國眼科學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2007年

4 戴旭鋒;林冰;李英姿;劉曉玲;;人工淚液用量對大鼠視網(wǎng)膜電圖的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二屆全國眼科學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2007年

5 孫莉;陳蔚;張曉博;;暫時性淚道栓塞在水液缺乏型干眼中的應(yīng)用[A];2006年浙江省眼科學(xué)術(shù)會議論文集[C];2006年

6 劉爽;晏曉明;李海麗;;倍然治療眼瞼刷上皮病變的初步觀察[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二屆全國眼科學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2007年

7 ;江西禾氏美康藥業(yè)有限公司產(chǎn)品——一夫諾[A];第十一次全省中、西醫(yī)眼科學(xué)術(shù)交流會學(xué)術(shù)論文集[C];2012年

8 王嫦君;解佳雋;葉娟;;納米載藥淚道栓的設(shè)計及其性能初步研究[A];2011年浙江省眼科學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

9 陳國孝;胡萌菲;;滋陰養(yǎng)血中藥聯(lián)合人工淚液治療干眼癥60例療效觀察[A];慶祝浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會成立三十周年論文集粹2011[C];2011年

10 婁增新;;淺談中西醫(yī)結(jié)合治療干眼癥的療效[A];全國第九次中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合眼科學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2010年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 健康時報特約記者　　謝明霞;眼睛干澀巧用人工淚液[N];健康時報;2006年

2 馬波;一日用幾次人工淚液合適[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2006年

3 北京中醫(yī)藥大學(xué)副教授 張紅林;人工淚液也分不同劑型[N];健康時報;2007年

4 寧黎麗;關(guān)注人工淚液研發(fā) 保證眼部用藥安全[N];中國醫(yī)藥報;2007年

5 健康時報實習(xí)記者　 劉雁;使用人工淚液一天別超過六次[N];健康時報;2006年

6 陶海;人工淚液幫助眼睛“抗旱”[N];健康時報;2007年

7 謝立科;如何防治干眼[N];中國中醫(yī)藥報;2007年

8 采訪專家：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院眼科主任醫(yī)師 劉雙珍 采寫：謝明霞;眼干燥癥，，如何選擇人工淚液？[N];大眾衛(wèi)生報;2006年

9 陶海;眼睛有時也需“抗旱”[N];家庭醫(yī)生報;2007年

10 李枋;對癥選用潤眼淚液[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2008年

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1 仇山波;針刺結(jié)合人工淚液治療干眼近遠(yuǎn)期的療效觀察[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 張文見;納米尺度眼膏劑用于干眼癥治療的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

3 雷瓊;中藥聯(lián)合人工淚液治療更年期干眼臨床評估[D];大連醫(yī)科大學(xué);2005年

4 高巍;不同成份人工淚液治療白內(nèi)障超聲乳化吸除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)后干眼的臨床觀察[D];吉林大學(xué);2015年

5 周穎;中藥熏蒸聯(lián)合人工淚液滴眼治療干眼癥的臨床療效觀察[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2013年

6 南浩萍;眼針聯(lián)合人工淚液治療干眼癥60例臨床觀察[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2014年

7 章友美;滋陰養(yǎng)目湯加減聯(lián)合人工淚液治療肝腎陰虛型干眼癥的療效觀察[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2011年

本文編號：1178334