本文關(guān)鍵詞：脫氧核酶DZ1影響鼻咽癌血管生成增強(qiáng)放療敏感性的機(jī)制研究

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【摘要】：HIF-1是低氧應(yīng)答的中心分子,同時腫瘤中的多種上游基因通過氧依賴或非氧依賴的機(jī)制誘導(dǎo)表達(dá)HIF-1,進(jìn)而調(diào)節(jié)HIF-1的相應(yīng)靶基因編碼蛋白參與調(diào)控腫瘤的多種生物學(xué)效應(yīng)。血管內(nèi)皮生長因子是HIF-1的重要靶分子之一,同時也是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的關(guān)鍵分子,腫瘤血管生成與放射抵抗之間存在密切的關(guān)系,提示HIF-1可能通過影響腫瘤血管生成參與腫瘤細(xì)胞的放療抵抗。臨床資料顯示放射治療是鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)的首選治療方式,放療抵抗是臨床復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因。研究表明鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展與EB病毒密切相關(guān),作為EB病毒編碼的致瘤蛋白,LMP1在其中發(fā)揮著重要作用,提示LMP1可以作為鼻咽癌靶向干預(yù)的重要靶基因。脫氧核酶是利用體外分子進(jìn)化技術(shù)獲得的一種具有催化功能的短片段單鏈DNA,是一種高效特異的基因靶向治療的新策略,在前期工作中,我們已發(fā)現(xiàn)靶向LMP1的脫氧核酶DZ1能夠增強(qiáng)鼻咽癌的放療敏感性,但其具體作用機(jī)制仍不清楚。本研究中,我們首先利用微血管內(nèi)皮細(xì)胞小管形成實(shí)驗(yàn)明確脫氧核酶DZ1能夠抑制腫瘤細(xì)胞中VEGF的分泌,并影響血管生成。進(jìn)一步通過多種小分子抑制劑,利用熒光素酶雙報告基因以及Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LMP1主要通過JNK/HIF-1通路影響VEGF的表達(dá),而脫氧核酶DZ1能夠通過抑制JNK/HIF-1,下調(diào)VEGF表達(dá)。我們對15例鼻咽癌臨床病理樣本進(jìn)行免疫組化檢測,初步確定了LMP1與JNK. HIF-1、表達(dá)正相關(guān)。隨后檢測經(jīng)脫氧核酶處理的鼻咽癌細(xì)胞的平板集落形成能力,證實(shí)脫氧核酶DZl能夠增強(qiáng)LMP1陽性細(xì)胞的放療敏感性。通過建立裸鼠移植瘤模型,運(yùn)用生物學(xué)發(fā)光成像技術(shù)實(shí)時觀察脫氧核酶DZ1對裸鼠移植瘤放療敏感性的影響；并利用磁共振灌注成像技術(shù)檢測裸鼠移植瘤腫瘤組織微血管滲透性,在體內(nèi)水平證實(shí)了脫氧核酶DZ1能夠抑制腫瘤血管生成,從而影響腫瘤細(xì)胞的放療敏感性。最后通過對動物腫瘤組織進(jìn)行免疫組化實(shí)驗(yàn),證明脫氧核酶能夠在體內(nèi)抑制VEGFVEGF的表達(dá)。 綜.上,通過本研究,我們證明了LMP1能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的放療抵抗,而脫氧核酶DZ1能夠通過JNK/HIF-1這一信號通路影響腫瘤的血管生成,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放療敏感性。
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R739.63

【參考文獻(xiàn)】

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1 梁t熁，

本文編號：1144850