本文關鍵詞：脫氧核酶DZ1影響鼻咽癌血管生成增強放療敏感性的機制研究

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【摘要】：HIF-1是低氧應答的中心分子,同時腫瘤中的多種上游基因通過氧依賴或非氧依賴的機制誘導表達HIF-1,進而調節(jié)HIF-1的相應靶基因編碼蛋白參與調控腫瘤的多種生物學效應。血管內皮生長因子是HIF-1的重要靶分子之一,同時也是調節(jié)腫瘤血管生成的關鍵分子,腫瘤血管生成與放射抵抗之間存在密切的關系,提示HIF-1可能通過影響腫瘤血管生成參與腫瘤細胞的放療抵抗。臨床資料顯示放射治療是鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)的首選治療方式,放療抵抗是臨床復發(fā)轉移的主要原因。研究表明鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展與EB病毒密切相關,作為EB病毒編碼的致瘤蛋白,LMP1在其中發(fā)揮著重要作用,提示LMP1可以作為鼻咽癌靶向干預的重要靶基因。脫氧核酶是利用體外分子進化技術獲得的一種具有催化功能的短片段單鏈DNA,是一種高效特異的基因靶向治療的新策略,在前期工作中,我們已發(fā)現(xiàn)靶向LMP1的脫氧核酶DZ1能夠增強鼻咽癌的放療敏感性,但其具體作用機制仍不清楚。本研究中,我們首先利用微血管內皮細胞小管形成實驗明確脫氧核酶DZ1能夠抑制腫瘤細胞中VEGF的分泌,并影響血管生成。進一步通過多種小分子抑制劑,利用熒光素酶雙報告基因以及Western blot實驗發(fā)現(xiàn)LMP1主要通過JNK/HIF-1通路影響VEGF的表達,而脫氧核酶DZ1能夠通過抑制JNK/HIF-1,下調VEGF表達。我們對15例鼻咽癌臨床病理樣本進行免疫組化檢測,初步確定了LMP1與JNK. HIF-1、表達正相關。隨后檢測經(jīng)脫氧核酶處理的鼻咽癌細胞的平板集落形成能力,證實脫氧核酶DZl能夠增強LMP1陽性細胞的放療敏感性。通過建立裸鼠移植瘤模型,運用生物學發(fā)光成像技術實時觀察脫氧核酶DZ1對裸鼠移植瘤放療敏感性的影響；并利用磁共振灌注成像技術檢測裸鼠移植瘤腫瘤組織微血管滲透性,在體內水平證實了脫氧核酶DZ1能夠抑制腫瘤血管生成,從而影響腫瘤細胞的放療敏感性。最后通過對動物腫瘤組織進行免疫組化實驗,證明脫氧核酶能夠在體內抑制VEGFVEGF的表達。 綜.上,通過本研究,我們證明了LMP1能夠促進腫瘤細胞的放療抵抗,而脫氧核酶DZ1能夠通過JNK/HIF-1這一信號通路影響腫瘤的血管生成,增強腫瘤細胞的放療敏感性。
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R739.63

【參考文獻】

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1 梁t熁，

本文編號：1144850