背景:急性心肌梗死(myocardial infarction,MI)是最嚴(yán)重的冠心病之一,嚴(yán)重威脅人類的生存和健康。室性心律失常是引起心肌梗死患者早期死亡的主要原因,心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)在室性心律失常和猝死發(fā)生中起重要作用。心肌梗死發(fā)生后,梗死周邊區(qū)心肌組織去甲腎上腺素濃度明顯增加,而且與交感神經(jīng)重構(gòu)程度一致。這提示,心肌梗死后局部兒茶酚胺快速分泌,濃度維持在較高水平。相關(guān)研究顯示,美托洛爾和卡維地洛能夠改善心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu),降低室性心律失常易感性。這提示,兒茶酚胺水平增高可以促進(jìn)心臟交感神經(jīng)增生,但是其作用及機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。研究顯示,梗死心肌局部神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)快速和持續(xù)表達(dá)上調(diào),是心臟神經(jīng)再生和交感神經(jīng)重構(gòu)的關(guān)鍵。而巨噬細(xì)胞是NGF的主要來源,在心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)過程中起著決定性作用。Flierl和Nguyen分別發(fā)表在《Nature》上的研究結(jié)果表明,巨噬細(xì)胞膜上存在腎上腺素受體,腎上腺素受體阻滯劑能抑制多種巨噬細(xì)胞源性炎癥因子的產(chǎn)生。心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)過程中,NGF幾乎伴隨炎癥因子表達(dá)增加。而兒茶酚胺能否促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)NGF并未明確。有研究做了大鼠的心梗模型,發(fā)現(xiàn)使用DAPT抑制Notch通路可以抑制M1型巨噬細(xì)胞釋放NGF。這提示,notch通路參與了巨噬細(xì)胞釋放NGF的過程,但其與兒茶酚胺的關(guān)系尚不明確。目的:因此,我們嘗試探索腎上腺素對脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)NGF的影響,并通過加入各腎上腺素受體阻滯劑,探索促進(jìn)NGF表達(dá)的受體亞型。最后探討其作用機(jī)制。方法:首先,評估腎上腺素對LPS激活巨噬細(xì)胞RAW264.7表達(dá)NGF的劑量和時間依賴效應(yīng)。然后添加不同的腎上腺素能受體阻滯劑,探索促進(jìn)NGF表達(dá)的受體亞型。明確作用的受體亞型后,探索腎上腺素和主要的受體阻滯劑對Notch 1/Jagged 1表達(dá)的影響,以明確腎上腺素受體亞型作用與Notch 1/Jagged1的上下游關(guān)系。最后使用γ—分泌酶抑制劑DAPT抑制Notch受體,再加入腎上腺素作用于巨噬細(xì)胞,觀察NGF表達(dá)是否受DAPT的影響,從而明確Notch通路在腎上腺素影響巨噬細(xì)胞表達(dá)NGF中的作用。結(jié)果:腎上腺素預(yù)處理(0.01nmol/mL)2小時顯著促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表達(dá)NGF,并且β1—受體阻斷劑美托洛爾可明顯抑制該過程。同時,腎上腺素預(yù)處理也促進(jìn)了Notch 1/Jagged 1的表達(dá),而美托洛爾可抑制這一過程。最后,加入DAPT抑制了腎上腺素促進(jìn)NGF表達(dá)的作用。結(jié)論:在這項研究中,我們首次發(fā)現(xiàn):1.低劑量腎上腺素預(yù)處理巨噬細(xì)胞可明顯促進(jìn)LPS介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表達(dá)NGF。2.β1腎上腺素受體是腎上腺素促進(jìn)LPS介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表達(dá)NGF的主要受體亞型。3.Notch通路參與了腎上腺素促進(jìn)NGF表達(dá)的過程。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R542.22
【部分圖文】：

?ＥＬＩＳＡ檢測ＮＧＦ濃度，結(jié)果顯示在Ｏ．Ｏｌｎｍｏｌ／ｍＬ腎上腺素預(yù)處理組中ＮＧＦ的??濃度增加最明顯（圖２－１Ｃ）。因此，選擇Ｏ．Ｏｌｎｍｏｌ／ｍＬ腎上腺素預(yù)處理巨噬細(xì)??胞２小時，再加入ＬＰＳ１０ｎｇ／ｍＬ可使巨噬細(xì)胞表達(dá)ＮＧＦ最為明顯。??Ａ?Ｂ??８０－，?ＬＰＳ?１０ｎｇ／ｍＬ?命?ＰＢＳ?１００－，??＾?ｌ＿ｌ＿??〇?１０?２０?３０?４０?Ｂｌａｎｋ?０?１?２?４?６??ｔｒｅａｔｅｄ?ｔｉｍｅ（ｈ）?ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎ?ｔｉｍｅ（ｈ）??１５０ｎ??＊??＾?１００－?丁丁??！，?ｉｉｉ?Ｉ＊??］－１Ｍ?１１１?■??Ｅ（ｎｍｏｌ／ｍＬ）?０?０?０．００１?０．０１?０．１?１??ＬＰＳ（ｎｇ／ｍＬ）?〇?１０?１０?１０?１０?１０??圖２－１腎上腺素對巨噬細(xì)胞ＬＰＳ誘導(dǎo)的ＮＧＦ表達(dá)的影響??Ａ．?ＮＧＦ濃度與ＬＰＳ或ＰＢＳ處理巨噬細(xì)胞時間的關(guān)系。＊＊＊?Ｐ?＜０．００１與ＰＢＳ組相比。??Ｂ．?Ｏ．Ｏｌｎｍｏｌ／ｍＬ腎上腺素預(yù)處理巨噬細(xì)胞不同時間對ＮＧＦ表達(dá)的影響，（Ｂｌａｎｋ組僅加入??ＬＰＳ，無腎上腺素）。＊Ｐ＜０．０５，與腎上腺素預(yù)處理０小時組相比。Ｃ．不同濃度腎上腺素??預(yù)處理巨噬細(xì)胞２小時對ＮＧＦ表達(dá)的影響。＊Ｐ＜０．０５

圖SE小LPS陰.E+LPS

ｆ〇－?ｉＳ?ｉ｜?ｆｃ??１Ｊ?孕?ｂ＿?ｈ＿?ｈ釋??ＰＢＳ?ＬＰＳ?Ｅ＋ＬＰＳ?Ｍ＋Ｅ＋ＬＰＳ??圖４－１?ｐｉ受體激動促進(jìn)ＬＰＳ介導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)Ｎｏｔｃｈ?１和Ｊａｇｇｅｄ?１??巨噬細(xì)胞分為四組．？?Ａ：空白組，Ｂ：脂多糖組，Ｃ：腎上腺素＋脂多糖組，Ｄ：美托洛??３８??
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本文編號：2866613