目的:血清磷酸鹽的正常水平為3.0-4.5mg/dL,其作為人體重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之一,參與到人體內(nèi)多種調(diào)節(jié)和代謝過(guò)程。高磷血癥,即血清中無(wú)機(jī)磷酸鹽的水平增高,與心血管疾病發(fā)病率和死亡率的增加相關(guān)。有研究顯示升高的磷酸鹽會(huì)加重慢性腎臟病患者心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。即使對(duì)于健康人群來(lái)說(shuō),飲食中攝入含磷量過(guò)高的食物也會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。高磷酸鹽會(huì)誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)變,最終發(fā)展成血管鈣化。雖然已有研究表示高磷酸鹽會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,但對(duì)其中的機(jī)制的研究尚不多。某些數(shù)據(jù)顯示microRNA會(huì)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡情況,由microRNA的表達(dá)改變而引起的異常調(diào)節(jié)被認(rèn)為是引起心血管不利結(jié)局的主要機(jī)制之一。本次研究主要針對(duì)高磷酸鹽如何誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡進(jìn)行研究,探討microRNA在此過(guò)程中起到的作用,以及其他潛在機(jī)制。研究方法:1.實(shí)驗(yàn)分組本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用小鼠心肌內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行研究。應(yīng)用無(wú)磷酸鹽(0mmol/L)以及含有0.1mmol/L、1.0mmol/L、5.0mmol/L濃度磷酸鹽的DMEM培養(yǎng)液培養(yǎng)細(xì)胞,進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)以及基因微列陣實(shí)驗(yàn)。在探討凋亡情況以及蛋白等表達(dá)變化實(shí)驗(yàn)中,主要應(yīng)用兩組含磷量不同的培養(yǎng)液進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng):對(duì)照組:含有磷酸鹽濃度為1.0mM的正常培養(yǎng)液;實(shí)驗(yàn)組:含有磷酸鹽濃度為5.0mM的高磷酸鹽培養(yǎng)液。培養(yǎng)72小時(shí)后,檢測(cè)細(xì)胞的凋亡情況、相關(guān)蛋白表達(dá)情況、RNA和microRNA的表達(dá)水平。針對(duì)microRNA-21如何參與此過(guò)程的研究中,需進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染后用不同培養(yǎng)液培養(yǎng)。共分為六組,即分別以對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組、miR-21模仿劑組、模仿劑對(duì)照組、miR-21抑制劑組、抑制劑對(duì)照組培養(yǎng)細(xì)胞后,檢測(cè)細(xì)胞凋亡以及蛋白表達(dá)情況。在ERK1/2調(diào)節(jié)研究中,分別應(yīng)用對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組、ERK1/2抑制劑組、抑制劑陰性對(duì)照組進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)后,檢測(cè)相關(guān)蛋白變化。2.xCELLigence分析細(xì)胞生長(zhǎng)情況應(yīng)用xCELLigence實(shí)時(shí)細(xì)胞電子分析技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)曲線測(cè)定。以含有不同磷酸鹽濃度(0mM、0.1mM、1.0mM和5.0mM)的培養(yǎng)液培養(yǎng)細(xì)胞。應(yīng)用分析儀每一個(gè)小時(shí)監(jiān)測(cè)一次細(xì)胞生長(zhǎng)情況,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后生成細(xì)胞生長(zhǎng)曲線。3.免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)測(cè)定細(xì)胞凋亡情況將細(xì)胞用正常和高磷酸鹽培養(yǎng)液培養(yǎng)72個(gè)小時(shí)之后,應(yīng)用細(xì)胞死亡檢測(cè)試劑盒進(jìn)行染色后在免疫熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞凋亡情況。4.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況以相應(yīng)的條件培養(yǎng)細(xì)胞后,根據(jù)所應(yīng)用的凋亡檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行細(xì)胞標(biāo)記染色。分別加入膜聯(lián)蛋白V-異硫氰酸熒光素標(biāo)記液以及碘化丙啶標(biāo)記液。孵育5分鐘后用流式細(xì)胞儀進(jìn)行細(xì)胞凋亡的分析。5.基因微列陣檢測(cè)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)microRNA的表達(dá)應(yīng)用不同磷酸鹽含量(0mM,0.1mM,1.0mM和5.0mM)的培養(yǎng)液培養(yǎng)72小時(shí),提取全部RNA后提交給美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)微列陣實(shí)驗(yàn)室部門(mén)進(jìn)行雜化以及微列陣差異性顯著分析。6.細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)檢測(cè)凋亡以及PDCD4、NF-κB表達(dá)情況依照設(shè)計(jì)的分組應(yīng)用RNAiMAX轉(zhuǎn)染試劑盒進(jìn)行microRNA21模仿劑和抑制劑轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)后,應(yīng)用不同濃度磷酸鹽培養(yǎng)液培養(yǎng)72小時(shí)。用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況,western blot方法檢測(cè)PDCD4、NF-κB的表達(dá)水平。7.細(xì)胞高磷短暫激活實(shí)驗(yàn)檢測(cè)ERK1/2的表達(dá)將內(nèi)皮細(xì)胞用高磷酸鹽培養(yǎng)液進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng),分別培養(yǎng)的時(shí)間為0分鐘,1分鐘,5分鐘,10分鐘,30分鐘和60分鐘。行western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)ERK1/2和p-ERK1/2的表達(dá)變化。8.Western Blot檢測(cè)PDCD4、PTEN、PARP、NF-κB的表達(dá)以相應(yīng)條件培養(yǎng)細(xì)胞后,行western blot實(shí)驗(yàn)。加樣后,電泳30分鐘,轉(zhuǎn)膜1個(gè)小時(shí),應(yīng)用5%脫脂奶粉封閉一個(gè)小時(shí)。使用的一抗為兔抗cleaved caspase-3、兔抗PDCD4、兔抗PTEN、兔抗PARP、兔抗ERK1/2、兔抗p-ERK1/2、兔抗NF-κB(RelA p65)、兔抗NF-κB1、兔抗NF-κB2以及鼠抗β-actin,4℃過(guò)夜。孵育二抗完畢后,應(yīng)用ECL曝光試劑進(jìn)行曝光。用ImageJ軟件分析條帶密度值。9.RT-PCR實(shí)驗(yàn)檢測(cè)microRNA的表達(dá)以及相關(guān)蛋白在RNA表達(dá)水平MicroRNA的RT-PCR實(shí)驗(yàn)是應(yīng)用miRNeasy試劑盒提取RNA,miScript II RT試劑盒進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄后應(yīng)用miScript SYBR Green PCR試劑盒進(jìn)行RT-PCR樣品配制。PDCD4、PTEN、PARP、NF-κB的RT-PCR實(shí)驗(yàn),首先應(yīng)用RNeasy試劑盒提取RNA,iScript試劑盒進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄后,應(yīng)用SsoAdvanced Universal SYBR Green Supermix試劑盒進(jìn)行RT-PCR樣品配制。最后應(yīng)用QuantStudio 6 Flex PCR儀器分別使用相應(yīng)的RT-PCR步驟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。完成后,用2~(-ΔΔCT)法進(jìn)行計(jì)算。10.ERK抑制劑實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PDCD4以及NF-κB表達(dá)變化依照分組情況分別培養(yǎng)細(xì)胞72小時(shí)后應(yīng)用western blot檢測(cè)ERK1/2、p-ERK1/2、PDCD4以及NF-κB的表達(dá)。11.統(tǒng)計(jì)方法所有的數(shù)據(jù)都以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)來(lái)進(jìn)行表達(dá),以T檢驗(yàn)(t test)來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。p0.05時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:1.高磷酸鹽導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡(1)xCelligence系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)控細(xì)胞生長(zhǎng)情況,結(jié)果顯示:內(nèi)皮細(xì)胞在含有0mM濃度磷酸鹽的培養(yǎng)液中生長(zhǎng)較為緩慢。在前48小時(shí)之內(nèi),0.1mM、1.0mM和5.0mM磷酸鹽含量的培養(yǎng)液條件下細(xì)胞生長(zhǎng)情況是相近的。第三天后,5mM磷酸鹽含量培養(yǎng)液培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)了下降偏差。(2)免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,相比正常培養(yǎng)液組,在高磷酸鹽培養(yǎng)液培養(yǎng)下的內(nèi)皮細(xì)胞,凋亡數(shù)目有所增加(p0.05)。(3)Western blot檢測(cè)Cleaved Caspase-3蛋白表達(dá),相對(duì)于正常培養(yǎng)液組,高磷培養(yǎng)液培養(yǎng)組的凋亡相關(guān)蛋白Cleaved Caspase-3有明顯的升高(p0.05)。2.高磷酸鹽使microRNA-21的表達(dá)增加(1)應(yīng)用Affymetrix基因微列陣檢測(cè)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)547個(gè)microRNA的表達(dá)。與正常培養(yǎng)液培養(yǎng)組相比,在高磷酸鹽的條件下,9個(gè)microRNA有明顯的增加,65個(gè)microRNA的表達(dá)下降。在這74個(gè)microRNA當(dāng)中,1.0mM和5.0mM同時(shí)與0mM和1.0mM對(duì)比,33個(gè)microRNA有明顯的變化。microRNA-21在磷酸鹽濃度為5.0mM時(shí)有明顯的增加,microRNA-145,-143,-143hg,-22,-5123以及-1938在5.0mM的濃度中有所下降,microRNA-125和其他24個(gè)microRNA在0mM和5.0mM兩種磷酸鹽濃度中均有提升或者下降。(2)RT-PCR檢測(cè)所選取的部分重點(diǎn)microRNA,與正常培養(yǎng)液組相比,microRNA-21、-125在高磷酸鹽下表達(dá)有所增加(p0.05);microRNA-142、-143有所下降(p0.05)。3.MicroRNA21直接調(diào)節(jié)由高磷酸鹽誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡應(yīng)用microRNA-21模仿劑和抑制劑轉(zhuǎn)染后進(jìn)行不同磷酸鹽濃度的培養(yǎng)。與正常培養(yǎng)液組相比,加入模仿劑的正常培養(yǎng)液組和高磷酸鹽培養(yǎng)液組凋亡數(shù)目有所增加(p0.05);與高磷酸鹽培養(yǎng)液組相比,加入抑制劑的高磷酸鹽培養(yǎng)液組凋亡數(shù)目有所減少(p0.05)。4.MicroRNA-21調(diào)節(jié)由高磷酸鹽引起的PDCD4降低(1)Western blot檢測(cè)microRNA-21的目標(biāo)蛋白PDCD4、PTEN和PARP,相對(duì)于正常培養(yǎng)液組,在高磷酸鹽培養(yǎng)液培養(yǎng)條件下表達(dá)都有所減少(p0.05)。(2)應(yīng)用RT-PCR檢測(cè)以上目標(biāo)蛋白在RNA水平表達(dá),與正常磷酸鹽組相比,高磷酸鹽組的表達(dá)有所下降(p0.05)。(3)應(yīng)用microRNA-21模仿劑和抑制劑實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PDCD4的表達(dá)。與正常磷酸鹽組相比,PDCD4在高磷酸鹽組和模仿劑加正常磷酸鹽組中都有所下降(p0.05);與高磷酸鹽組相比,抑制劑加高磷酸鹽組中的PDCD4有所上升(p0.05)。5.高磷酸鹽激活ERK1/2通路調(diào)節(jié)PDCD4的表達(dá)(1)在高磷酸鹽的短時(shí)間刺激下,ERK1/2發(fā)生磷酸化,即p-ERK1/2的表達(dá)在短時(shí)間內(nèi)就有所增加。(2)長(zhǎng)時(shí)間(72小時(shí))高磷酸鹽培養(yǎng)液培養(yǎng)細(xì)胞,與正常培養(yǎng)組相比,高磷酸鹽組的p-ERK1/2表達(dá)有所增加(p0.05)。(3)應(yīng)用ERK1/2抑制劑檢測(cè)PDCD4表達(dá)的變化。與正常培養(yǎng)液組相比,高磷酸鹽組的PDCD4表達(dá)下降(p0.05);應(yīng)用ERK1/2抑制劑組的p-ERK1/2表達(dá)明顯下降(p0.05),而此時(shí)該組的PDCD4表達(dá)有所增加(p0.05)。6.ERK1/2調(diào)控由高磷酸鹽引起的NF-κB的降低(1)在不同磷酸鹽含量(1.0mM和5.0mM)的培養(yǎng)液中培養(yǎng)細(xì)胞72小時(shí)之后,用western blot檢測(cè)NF-κB各亞群(RelA,NF-κB1和NF-κB2)的表達(dá)。與正常培養(yǎng)液組相比,RelA(p65)和NF-κB1的表達(dá)在高磷酸鹽條件下明顯下降(p0.05),NF-κB2沒(méi)有變化。(2)應(yīng)用ERK1/2抑制劑實(shí)驗(yàn)檢測(cè)NF-κB(RelA)的變化。與正常組相比,高磷酸鹽組RelA的表達(dá)有所下降(p0.05);與高磷酸鹽組相比,ERK1/2抑制劑組的RelA表達(dá)有所增加(p0.05)。(3)應(yīng)用microRNA-21模仿劑和抑制劑轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)染,用不同條件培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞后行western blot,NF-κB(RelA)的表達(dá)并沒(méi)有變化。結(jié)論:1.高磷酸鹽會(huì)在體外誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡增加。2.MicroRNA-21可以調(diào)節(jié)由高磷酸鹽引起的細(xì)胞凋亡,并使相關(guān)目標(biāo)蛋白PDCD4的表達(dá)有所減少。3.此過(guò)程同時(shí)激活了ERK1/2/PDCD4傳導(dǎo)通路。4.高磷酸鹽下調(diào)了NF-κB的表達(dá),此過(guò)程依賴ERK1/2傳導(dǎo)通路而非microRNA-21通路。
【學(xué)位單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R54
【部分圖文】：
17圖 2. 免疫熒光技術(shù)觀察內(nèi)皮細(xì)胞凋亡情況A.TUNEL 染色，磷酸鹽含量 1.0mM；B.TUNEL 染色，磷酸鹽含量 5.0mM；C.DAPI，磷酸鹽含量 1.0mM；D.DAPI，磷酸鹽含量 5.0mM如圖 3 所示，應(yīng)用流式方法再次驗(yàn)證在不同磷酸鹽濃度培養(yǎng)液下內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡情況。結(jié)果顯示：相比于正常培養(yǎng)液，在 5.0mM 磷酸鹽含量培養(yǎng)液培養(yǎng)下的內(nèi)皮細(xì)胞，凋亡數(shù)目有所增加（p<0.05）。
中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文而磷酸鹽濃度降低時(shí)它的表達(dá)也隨之下降了。 該結(jié)果可以說(shuō)明在內(nèi)皮細(xì)胞中，microRNA-21 的表達(dá)或許是由磷酸鹽所調(diào)節(jié)的。同樣的，microRNA-145，-143，-143hg，-22，-5123 以及-1938 都是在 5.0mM 的濃度中有所下降，而在磷酸鹽濃度下降后反而有所提升。另一方面，結(jié)果顯示 microRNA-125 和其他 24 個(gè) microRNA 在 0mM和 5.0mM 兩種磷酸鹽濃度中均有提升或者下降。
中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文而磷酸鹽濃度降低時(shí)它的表達(dá)也隨之下降了。 該結(jié)果可以說(shuō)明在內(nèi)皮細(xì)胞中，microRNA-21 的表達(dá)或許是由磷酸鹽所調(diào)節(jié)的。同樣的，microRNA-145，-143，-143hg，-22，-5123 以及-1938 都是在 5.0mM 的濃度中有所下降，而在磷酸鹽濃度下降后反而有所提升。另一方面，結(jié)果顯示 microRNA-125 和其他 24 個(gè) microRNA 在 0mM和 5.0mM 兩種磷酸鹽濃度中均有提升或者下降。
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本文編號(hào)：
2866742
