背景和目的:高血壓是心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素之一,難治性高血壓則是高血壓治療的一個棘手問題,常常導(dǎo)致更嚴(yán)重的靶器官損害和心血管事件發(fā)生,積極有效地控制血壓是高血壓防治的重要環(huán)節(jié)。影響血壓達標(biāo)的因素眾多,其中高鹽攝入飲食與高血壓的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,我們通過探索影響難治性高血壓患者血壓達標(biāo)的影響因素為臨床診療提供證據(jù)。阻力血管的收縮和舒張功能對于高血壓的形成和發(fā)展具有重要作用。一些離體血管的研究顯示高鹽攝入對阻力血管的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響,但是離體血管與活體中的環(huán)境有較大的區(qū)別,并不能真實反映高血壓個體的血管功能。我們通過在活體中觀察不同鹽攝入對血管舒縮功能的影響,并檢測內(nèi)皮和RAS(腎素-血管緊張素系統(tǒng))相關(guān)蛋白的表達水平,初探高血壓的發(fā)生機制。研究方法:第一部分(臨床研究):1.通過北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科門診入選147名難治性高血壓患者,建立高血壓電子信息管理系統(tǒng)管理患者病歷資料;2.患者按鹽攝入量不同分為:低鹽組(24h尿鈉≤100mmol/24h,n=17)、中等鹽組(24h 尿鈉 100-200 mmol/24h,n=56)、高鹽組(24h 尿鈉≥200 mmol/24h,n=38)。分析鹽攝入量對患者診室血壓、家庭血壓(晨起服藥前、上午10:00、下午16:00、晚上睡前)、動態(tài)血壓達標(biāo)的影響,同時將可能影響血壓達標(biāo)的因素進行相關(guān)性分析,并將有相關(guān)性或有意義的影響因素(年齡、肥胖、eGFR降低、蛋白尿、高脂血癥、飲酒史、吸煙史、24h尿鈉排泄量)進行多因素logistic回歸分析;3.對患者進行長期隨訪,對影響難治性高血壓靶器官損害(左心室肥厚、蛋白尿、微量白蛋白尿、eGFR降低)的危險因素進行多因素logistic回歸分析;4.通過多因素logistic回歸模型,分析影響難治性高血壓患者末次隨訪血壓達標(biāo)的影響因素,評估觀察患者血壓的達標(biāo)情況。第二部分(動物實驗):1.不同鹽攝入量飲食干預(yù)6周實驗組,將8周齡雄性Dahl/SS大鼠區(qū)組隨機化分為4組:8%NaCl高鹽飲食組(HS-6組,n=7)、0.3%NaCl低鹽飲食組(LS-6組,n=8)、高鹽飲食加貝那普利10mg/(kg·d)灌胃組(HB-6組,n=6)、0.6%NaCl正常飲食對照組(NS-6組,n=8)。飲食干預(yù)6周后,記錄大鼠血壓、心率、體重,進行血液學(xué)和尿液檢測;2.在12周飲食干預(yù)實驗組中,8周齡雄性Dahl/SS大鼠區(qū)組隨機化分為6組:高鹽飲食組(HS-12組,n=6)、低鹽飲食組(LS-12組,n=8)、高鹽飲食加貝那普利灌胃組(HB-12組,n=8)、高鹽飲食6周后改為低鹽飲食6周的高低鹽組(HLS-12組,n=6)、高鹽飲食6周后改為低鹽飲食6周同時貝那普利灌胃12周的高低鹽貝那普利組(HLB-12組,n=8)和正常鹽飲食對照組(NS-12組,n=8)。飲食干預(yù)6周和12周后,記錄大鼠血壓、心率、體重,進行血液學(xué)和尿液檢測;3.經(jīng)飲食干預(yù)后,經(jīng)大鼠股靜脈分別注射去甲腎上腺素(NA)和乙酰膽堿(ACh)10 μg/kg,使用全視野激光散斑灌注血流儀在體探測大鼠腸系膜二級血管(MSV)血流灌注的變化,并采用顯微鏡和高速攝像機記錄腸系膜二級動脈(MSA)內(nèi)徑的變化;4.大鼠腸系膜血管功能檢測完成后,取腸系膜二級動脈進行HE染色、Masson染色分析,以及eNOS、ACE、AT1R、AT2R蛋白免疫組化分析。結(jié)果:第一部分(臨床研究):1.難治性高血壓患者中,導(dǎo)致診室血壓達標(biāo)的影響因素中,高鹽攝入比低鹽攝入致血壓不達標(biāo)風(fēng)險增加24.550倍(P0.001),中等鹽攝入比低鹽攝入患者診室血壓不達標(biāo)風(fēng)險增加7.072倍(P=0.010);2.影響家庭早上服藥前血壓達標(biāo)的因素中,高鹽比低鹽致血壓不達標(biāo)的風(fēng)險增加124.098倍(P0.001),中等鹽比低鹽風(fēng)險增加11.599倍(P=0.009),eGFR降低使血壓不達標(biāo)風(fēng)險增加8.123倍(P=0.013),有飲酒史的患者血壓不達標(biāo)的風(fēng)險增加 12.212 倍(P=0.019);3.影響家庭10:00血壓的因素中,高鹽比低鹽致血壓不達標(biāo)的風(fēng)險增加15.329倍(P=0.002),有蛋白尿的患者風(fēng)險增加11.530倍(P=0.014),有高脂血癥的患者風(fēng)險增加7.952倍(P=0.001);4.影響家庭16:00血壓達標(biāo)的因素中,高鹽比低鹽致血壓不達標(biāo)的風(fēng)險增加18.784倍(P=0.001),有家族史的患者風(fēng)險增加12.326倍(P=0.007),男性是保護因素(0R 0.143,95%CI 0.030-0.681,P=0.015);5.影響家庭睡前血壓達標(biāo)的因素中,高鹽比低鹽致血壓不達標(biāo)的風(fēng)險增加17.194倍(P=0.003),中等鹽比低鹽風(fēng)險增加5.824倍(P=0.031),低于大學(xué)文化水平的患者風(fēng)險增加3.776倍(P=0.034),有吸煙史、家族史、高脂血癥和蛋白尿的患者風(fēng)險分別增加 8.105 倍(P=0.013)、6.235 倍(P=0.037)、3.971 倍(P=0.032)和 18.671 倍(P=0.013);6.在影響動態(tài)血壓達標(biāo)的因素中,高鹽和中等鹽攝入相比低鹽攝入,對全天平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓均無顯著影響。高齡(男性55,女性65歲)是全天平均血壓(OR 0.065,95%CI 0.012-0.363,P=0.002)和白天平均血壓達標(biāo)(0R 0.164,95%CI 0.039-0.698,P=0.014)的保護因素;7.對難治性高血壓患者靶器官損害的危險因素進行多項logistic回歸分析結(jié)果顯示,高中等鹽攝入、有吸煙史分別使左心室肥厚的風(fēng)險增加1.008倍(P=0.039)和32.817倍(P=0.035);高中等鹽攝入、有吸煙史分別使患者的蛋白尿風(fēng)險增加1.017倍(P=0.008)和1.939倍(P=0.018);高中等鹽攝入和糖尿病分別使患者ACR升高的風(fēng)險增加1.008倍(P=0.035)和5.685倍(P=0.006);患者合并糖尿病導(dǎo)致24h尿微量白蛋白的風(fēng)險增加5.363倍(P=0.017),eGFR下降的風(fēng)險增加7.748倍(P=0.024);8.經(jīng)17.4±7.3個月的隨訪和限鹽教育,患者24h尿鈉較入組時顯著降低(P0.001),診室血壓達標(biāo)率由30.89%提高至47.06%(P=0.006),家庭血壓達標(biāo)率由 38.24%提高至 50.74%(P=0.044)。第二部分(動物實驗):1.NA誘導(dǎo)Dahl/SS大鼠MSV血流灌注的研究中,高鹽攝入增強MSV對NA的反應(yīng)性,低鹽攝入可減輕該反應(yīng)。LS-12組NA介導(dǎo)MSV血流灌注下降率小于NS-12組(P=0.0367),HS-12 組(P=0.0001)、HB-12 組(P0.0001)和 HLS-12組(P=0.0299)下降率大于NS-12組,HLS-12組(P=0.0334)和HLB-12組(P=0.0293)的下降率小于HS-12組;HS-12組較HS-6組大鼠的下降率更高(P=0.0002),HB-12組較HB-6組下降率增加(P=0.0003);2.ACh誘導(dǎo)Dahl/SS大鼠MSV血流灌注的研究中,高鹽攝入減弱MSV對Ach的反應(yīng)性,低鹽攝入改善MSV內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。LS-12組大鼠ACh介導(dǎo)MSV血流灌注上升率高于NS-12組(P=0.0234),HS-12組低于NS-12組(P=0.0302)、HB-12 組(P=0.0288)、HLS-12 組(P=0.0035)和 HLB-12 組(P=0.0005),HB-12 組與HLS-12組、HLB-12組無差異;對比6周組和12周組,LS-12組最大上升率較LS-6 組升高(P=0.0279);3.NA介導(dǎo)Dahl/SS大鼠MSA收縮反應(yīng)中,高鹽攝入增加NA介導(dǎo)MSA的收縮反應(yīng),低鹽攝入可改善該收縮反應(yīng)。HS-12組最大收縮率大于NS-12組(P0.0001),HLS-12 組(P=0.0257)和 HLB-12 組(P=0.0013)的最大收縮率低于 HS-12 組,HLB-12組的最大收縮率低于HB-12組(P=0.0143);對比NA介導(dǎo)MSA收縮的持續(xù)時間,LS-12 組低于 NS-12 組(P=0.0007),HS-12 組(P=0.0010)和 HB-12 組(P=0.0277)的收縮持續(xù)時間長于NS-12組,HB-12組(P=0.0191)、HLS-12組(P=0.0066)和HLB-12組(P=0.0009)的收縮持續(xù)時間短于HS-12組,HLB-12組的收縮持續(xù)時間短于HB-12組(P=0.0383);對比6周和12周組,HS-12組的收縮持續(xù)時間較HS-6組明顯延長(P=0.0031),HB-12 組較 HB-6 組延長(P=0.0019);4.ACh介導(dǎo)Dahl/SS大鼠MSA舒張反應(yīng)中,低鹽攝入改善Ach介導(dǎo)MSA的舒張功能,高鹽則減弱MSA對內(nèi)皮依賴性舒張物質(zhì)的反應(yīng)。LS-12組的最大舒張率高于NS-12 組(P0.0001),HS-12 組低于 NS-12 組(P0.0001),HB-12 組(P=0.0389)、HLS-12組(P0.0001)和HLB-12組(P0.0001)的最大舒張率均高于HS-12組,HLS-12 組(P=0.0390)和 HLB-12 組(P=0.0045)的最大舒張率高于 HB-12 組;HS-12組ACh介導(dǎo)MSA舒張的持續(xù)時間短于NS-12組(P=0.0237)、HB-12組(P=0.0119)和 HLB 組(P=0.0128);5.HE染色結(jié)果顯示,HS-12組大鼠腸系膜二級動脈中膜厚度/腔徑顯著高于NS-12 組(P=0.0005)、HB-12 組(P=0.0408)和 HLS-12 組(P=0.0003);Masson 染色顯示,HS-12組腸系膜動脈中膜膠原沉積多于NS-12組(P0.0001)、HB-12組(P=0.0004)和 HLB-12 組(P0.0001);6.免疫組化結(jié)果顯示,HS-12組大鼠腸系膜二級動脈eNOS蛋白表達容積分數(shù)低于 NS-12 組(P=0.0042)、HLS-12 組(P=0.0308)和 HLB-12 組(P=0.0276);HS-12組大鼠腸系膜二級動脈ACE蛋白表達高于NS-12組(P0.0001)、HB-12組(P=0.0007)和 HLS-12 組(P0.0001);HLS-12 組 AT1R 蛋白表達低于 HS-12 組(P=0.0041)和HLB-12 組(P=0.0064);HLS-12 組 AT2R 蛋白表達高于 HS-12 組(P=0.0079)。結(jié)論:第一部分(臨床研究):1.對比低鹽攝入,中等鹽攝入和高鹽攝入是影響難治性高血壓患者診室血壓和家庭血壓達標(biāo)的重要危險因素;2.長期隨訪發(fā)現(xiàn)鹽攝入增加是導(dǎo)致難治性高血壓患者左心室肥厚、蛋白尿和微量白蛋白尿的危險因素;3.減少鈉鹽攝入,有助于降低難治性高血壓患者的血壓水平,提高診室和家庭血壓的達標(biāo)率。第二部分(動物實驗):1.高鹽攝入損害Dahl/SS大鼠腸系膜二級血管的收縮功能,增強了鹽敏感大鼠腸系膜二級血管對兒茶酚胺的反應(yīng)性;2.高鹽攝入損害Dahl/SS大鼠腸系膜二級血管的舒張功能,降低了鹽敏感大鼠腸系膜二級血管對內(nèi)皮依賴性舒張劑的反應(yīng)性;3.低鹽攝入有助改善Dahl/SS大鼠腸系膜二級血管的舒張和收縮功能,貝那普利不足以逆轉(zhuǎn)高鹽所致腸系膜二級血管功能的損害;4.高鹽飲食引起Dahl/SS大鼠腸系膜二級動脈重構(gòu),低鹽不能逆轉(zhuǎn),而貝那普利可改善腸系膜二級動脈重構(gòu);5.高鹽攝入引起Dahl/SS大鼠腸系膜二級動脈RAS表達升高及內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達降低,低鹽攝入則使RAS表達降低、內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達增加。結(jié)合兩部分研究的發(fā)現(xiàn),再次強調(diào)了限制鈉鹽攝入在難治性高血壓治療中的作用,鹽攝入增加引起阻力血管舒縮功能的改變是血壓控制不佳的原因之一。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R544.1
【部分圖文】：

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ｇ／ｋｇ去甲腎上腺素，每次注射間隔時間為２０ｍｉｎ以免藥效疊加［７４‘７５］，在顯微鏡和高??速攝像機下記錄管徑的最大收縮計算最大收縮率，描繪腸系膜動脈收縮－劑量效應(yīng)??圖，見圖４Ａ；??７）
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前3條

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2 沈安娜;鄭德仲;胡兆霆;;原發(fā)性高血壓患者晝夜節(jié)律與自主神經(jīng)功能及心肌能量消耗的相關(guān)性[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2014年05期

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本文編號：2852560