研究背景:遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(HHT)是一種常染色體顯性遺傳病,該病通常臨床表現(xiàn)包括反復(fù)鼻衄、口鼻唇等部位的毛細(xì)血管擴(kuò)張以及內(nèi)臟器官內(nèi)動(dòng)靜脈畸形形成。目前發(fā)現(xiàn)ENG基因和AZA1基因是遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥最為重要的致病基因。近十幾年來(lái),肺動(dòng)脈高壓(PAH)作為HHT的相關(guān)疾病越來(lái)越受到關(guān)注。HHT相關(guān)PAH的臨床特征、血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與病理特點(diǎn)均與IPAH十分相似。HHT相關(guān)PAH會(huì)顯著增加HHT患者死亡風(fēng)險(xiǎn),且患者預(yù)后情況似乎也差于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者(IPAH)。目前ALK1基因突變,特別是位于蛋白激酶域的突變與HHT相關(guān)PAH有著密切關(guān)系。但目前這些結(jié)論均缺乏較大樣本的研究支持,且對(duì)于不同基因突變導(dǎo)致的HHT相關(guān)PAH也缺乏相關(guān)對(duì)比研究。研究目的:1.探究HHT相關(guān)PAH患者的臨床特征和預(yù)后情況2.探究HHT相關(guān)PAH患者的遺傳學(xué)特征研究法:本研究計(jì)劃納入從2006年1月至2018年12月就診于上海市肺科醫(yī)院和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院并符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的HHT相關(guān)PAH患者。本研究收集了入選患者的既往病史資料、臨床實(shí)驗(yàn)和檢查數(shù)據(jù)、右心導(dǎo)管檢查數(shù)據(jù)以及隨訪結(jié)果,同時(shí)對(duì)入選患者進(jìn)行了全外顯子或全基因組測(cè)序。另外以1:1比例按照性別、年齡匹配原則納入了既往本中心確診的IPAH患者進(jìn)行對(duì)比研究。本研究還總結(jié)了既往文獻(xiàn)中對(duì)HHT相關(guān)PAH患者ALK1突變情況,并與本研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。本文利用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U test、卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間數(shù)據(jù)比較。利用Kaplan-Merier生存分析、log-rank檢驗(yàn)比較了組間預(yù)后差異。利用單因素和多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型尋找HHT相關(guān)PAH患者預(yù)后預(yù)測(cè)因子。P值小于0.05被認(rèn)為存在顯著性。研究結(jié)果:共納入77名HHT相關(guān)PAH患者,平均診斷時(shí)間為24個(gè)月。診斷時(shí)NYHA功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)0%、Ⅱ級(jí)42.9%,Ⅲ級(jí)49.39%、Ⅳ7.8%。58%的患者存在反復(fù)鼻衄、75%的患者存在毛細(xì)血管擴(kuò)張、27.3%和27.9%的患者存在肺動(dòng)靜脈畸形和肝動(dòng)靜脈畸形。這些患者的平均肺動(dòng)脈壓力(mPAP)均值為63.49±18.8mmHg、中位肺動(dòng)脈楔壓(PAWP)為10 mmHg(8-11)、中位肺血管阻力(PVR)為13.53 Wood units。急性肺血管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性率為6%。與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者相比,HHT相關(guān)PAH患者診斷時(shí)NYHA功能分級(jí)更差,mPAP和心指數(shù)(CI)顯著更高,同時(shí)與既往IPAH患者的研究相比,急性肺血管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性率顯著更低。患者整體1年、3年、5年生存率為90.4%、73.8%、60.2%。在控制NYHA功能分級(jí)、NT-proBNP、平均右心房壓力mRAP、心指數(shù)CI、肺血管阻力PVR、Sv02等多個(gè)變量后,6分鐘步行距離6MWD仍是患者預(yù)后的顯著預(yù)測(cè)因素。全部HHT相關(guān)PAH患者中75.3%的患者攜帶有ALK1基因突變患者、10.4%攜帶ENG基因突變、14.3%未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變。攜帶ENG突變的患者其6MWD要顯著長(zhǎng)于其他兩組患者,且其NT-proBNP水平更低。生存分析顯示ENG突變患者其生存率顯著高于其他兩組。對(duì)于突變的研究發(fā)現(xiàn),引起HHT相關(guān)PAH的ALK1主要存在于胞內(nèi)蛋白激酶域,且主要分布在外顯子7、8和10。與HHT中ALK1突變的雙峰分布存在明顯差別(外顯子3,外顯子7和8)。研究結(jié)論:1.遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的整體預(yù)后不佳。2.ALA1是遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥相關(guān)肺動(dòng)脈高壓最重要的基因,占比約75%。攜帶AKL1突變的患者其臨床功能指標(biāo)和臨床預(yù)后劣于攜帶ENG突變的患者。3.位于ALK-1蛋白胞內(nèi)激酶域的ALK1基因突變與HHT相關(guān)PAH關(guān)系更為密切。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R544.1;R543.7
【部分圖文】：

平均隨訪時(shí)間為４６個(gè)月。定義事件為死亡或進(jìn)行肺移植，通過(guò)生存分析可??以得到如下生存曲線。可以看到遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者的１年、３年、??５年無(wú)事件生存率分別為９０．?４％、７３．?８％和６０．?２％。（見(jiàn)圖２）??總生存曲線??—＾Ｓｕｒｖｉｖａｌ?Ｆｕｎｃｔｉｏｎ??１００．０￣ｉ?－４－?Ｃｅｎｓｏｒｅｄ??ｈ??８０．０－?‘？??＼??４??Ｓ＇?ｌ??６０．０－??盒?一??§?？??４０．０－??Ｉ?ｒ＿Ｈ???ｆ－??２０．０－??ｉ?ｉ?ｒ?ｉ?ｉ?ｒ—ｉ?ｒｒ?ｉ?ｉ??０?１２?２４?３６?４８?６０?７２?８４?９６?１０８?１２０?１３２?１４４?１５６?１６８??Ｂｇ訪〈月）??Ｎｏ?ａｔ?ｒｉｓｋ?０?１２?２４?３６?４８?６０?７２?８４?９６?１０８?１２０?１３２?１４４?１５６?１６８?ｍｏｎｔｈ??７７?６２?５１?４０?２７?２１?１５?１３?１０?６?４?２?２?１?０??圖２?ＨＨＴ相關(guān)ＰＡＨ患者的總生存曲線??１７??

圖５?ＡＬＫ１突變分布??
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