背景心肌梗死(myocardial infarction,MI)是指心肌的缺血缺氧性壞死,是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上(如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化),冠狀動(dòng)脈的血流急劇減少或中斷(如斑塊破裂),使得該冠脈供血的心肌出現(xiàn)嚴(yán)重地急性缺血缺氧,最終導(dǎo)致心肌的缺血性壞死。心肌梗死是心血管疾病致死致殘的主要原因。我國(guó)每年死于急性心肌梗死的患者高達(dá)百萬[1]。心梗后心臟組織發(fā)生嚴(yán)重的病理生理變化包括炎癥、凋亡、心肌肥大和纖維化,這些病理變化引起梗死后心臟重構(gòu)、心衰、心律失常甚至心臟性猝死。近年來隨著溶栓、心臟介入手術(shù)的廣泛開展、藥物治療的迅猛發(fā)展以及生活方式的改變,心梗死亡率明顯下降且預(yù)后得以改善[2]。雖然大部分患者在接受PCI治療后預(yù)后不錯(cuò),但一些患者仍會(huì)發(fā)生心室重構(gòu)(ventricular remodeling,VR)。結(jié)構(gòu)重構(gòu)(structural remodeling)、電重構(gòu)(electrical remodeling)、與心力衰竭(heart failure,HF)的發(fā)展及室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)[3]。心梗后心臟重構(gòu)涉及多因素、多分子,錯(cuò)綜復(fù)雜;其發(fā)生的根本機(jī)制尚不確切。因此,對(duì)于心梗后心臟重構(gòu)的機(jī)制研究仍任重道遠(yuǎn),如何延緩心梗后病理生理進(jìn)程、改善心梗后心臟重構(gòu)對(duì)心梗的治療起著至關(guān)重要作用。趨化因子及其受體在心血管疾病中的作用備受研究者們的關(guān)注,并被證實(shí)發(fā)揮重要作用:CCL2/CCR2參與動(dòng)脈粥樣硬化及心梗病理生理,藥物抑制或基因控制CCL2/CCR2信號(hào)軸可削弱炎癥抑制心室不利重構(gòu)[4];CCL21/CCR7在心梗后心室重構(gòu)中發(fā)揮重要作用,CCL21中和抗體能改善心梗后心室重構(gòu);動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展需要CCR1、CCR5參與招募單核細(xì)胞。趨化因子受體9(CCR9)是小分子G蛋白偶聯(lián)受體,只有一個(gè)己知的配體趨化因子25(CCL25)。CCR9是近年來發(fā)現(xiàn)的新的趨化因子受體,主要表達(dá)在淋巴細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜上[5]。有關(guān)CCR9與心血管疾病的報(bào)導(dǎo)甚少,但其在其他系統(tǒng)炎癥性疾病中均發(fā)揮作用。炎癥反應(yīng)、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子是心梗后病理生理的主角,引導(dǎo)著心梗后心室重構(gòu)的走向。因而本課題擬以心梗小鼠為模型探討CCR9在心肌梗死后心室重構(gòu)中的作用,并通過敲除CCR9基因觀察其對(duì)心梗后心室重構(gòu)的影響,以期為心梗的臨床治療及改善預(yù)后提供新的思路及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第一部分:CCL25/CCR9參與心肌梗死后心臟重構(gòu)的研究目的:探討CCL25/CCR9是否參與心梗后心室重構(gòu)。方法:選擇體重在24-27g,8-10周齡的C57BL/6雄性野生型小鼠(wild type,WT)通過結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支建立小鼠心梗模型,實(shí)驗(yàn)對(duì)象分三組:假手術(shù)組(Sham 組),心梗后 3 天組(MI/3d),心梗后 1 周組(MI/1W)。RT-PCR 及 Western blot檢測(cè)CCR9及CCL25在梗死心肌組織中的表達(dá)水平。免疫組化法檢測(cè)CCR9及CCL25表達(dá)水平及表達(dá)部位。免疫熒光雙標(biāo)記法檢測(cè)表達(dá)CCR9的細(xì)胞種類。結(jié)果:與sham組相比,RT-PCR及Western blot檢測(cè)顯示心梗后3天和1周的小鼠心肌組織中的CCR9和CCL25表達(dá)顯著升高(P0.01)。免疫組化也顯示CCR9及CCL25表達(dá)顯著升高,并且主要表達(dá)在梗死區(qū)及梗死周邊區(qū)。免疫熒光雙標(biāo)記法進(jìn)一步顯示CCR9主要表達(dá)于CD68+和CD3+細(xì)胞表面。結(jié)論:心梗后心肌組織中CCR9及CCL25表達(dá)顯著升高,并且主要表達(dá)于梗死區(qū)及梗死周邊區(qū)的CD68+和CD3+細(xì)胞表面,我們由此推測(cè)CCR9及CCL25參與了心梗后的病理過程,可能通過參與炎癥反應(yīng)影響心室重構(gòu)。第二部分:CCR9基因敲除對(duì)小鼠心梗后心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響及機(jī)制目的:探討CCR9基因敲除對(duì)小鼠心梗后心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響及機(jī)制方法:選擇體重在24-27g,8-10周齡的CCR9基因敲除(CCR9-/-)小鼠和同窩野生型小鼠(CCR9+/+)建立小鼠心梗模型,實(shí)驗(yàn)對(duì)象分四組:野生型小鼠假手術(shù)組(CCR9+/+Sham組),基因敲除小鼠假手術(shù)組(CCR9-/-Sham組),野生型小鼠心梗后1W組(CCR9+/+ MI1W組),基因敲除小鼠心梗后1W組(CCR9-/-MI1W組)。模型成功后,每天觀察各組小鼠的生存狀態(tài),統(tǒng)計(jì)死亡數(shù)量,繪制生存曲線圖。超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)心肌梗死后1W小鼠心功能。測(cè)定小鼠體重(body weight,BW)、心臟重量(heart weight,HW)、肺臟重量(lung weight,LW)及脛骨長(zhǎng)度(tibia length,TL)。HE染色用于觀察梗死周邊區(qū)心肌細(xì)胞大小形態(tài)及測(cè)量心肌梗死面積,天狼星紅染色用于觀察心肌間質(zhì)膠原沉積及膠原容積分?jǐn)?shù)的計(jì)算。RT-PCR檢測(cè)梗死周邊區(qū)心肌組織中肥大相關(guān)指標(biāo)(ANP、BNP、β-MHC)及纖維化指標(biāo)(CTGF、CollageI、CollageIII)的RNA水平。WB檢測(cè)梗死周邊區(qū)心肌組織中MAPK信號(hào)通路相關(guān)蛋白——ERK1/2,JNK1/2,P38的總蛋白水平及磷酸化水平。結(jié)果:與Sham組相比,心梗小鼠生存率顯著下降(P均0.05),CCR9-/-MI 1W組小鼠生存率較CCR9+/+ MI 1W組生存率有改善趨勢(shì)。HE染色顯示CCR9-/-MI 1W組小鼠心梗面積較CCR9+/+MI 1W組顯著減小(P0.05)。超聲心動(dòng)圖顯示,與Sham組相比,心梗后一周小鼠心臟功能顯著下降,左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVSDd)顯著增加(P均0.05),短軸縮短率(FS)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均降低(P均0.05)。但CCR9-/-MI1W組小鼠心臟功能較CCR9+/+ MI 1W組顯著改善,左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVSDd)顯著減小(P均0.05),短軸縮短率(FS)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均升高(P均0.05)。與 Sham 組相比,CCR9+/+MI1W HW/BW、LW/BW、HW/TL 顯著增加(P 均0.05),與 CCR9+/+ MI 1W 組相比,CCR9-/-MI 1W 組 HW/BW、LW/BW、HW/TL均有所降低(P均0.05)。與Sham組相比,HE染色顯示CCR9+/+MI 1W組心肌細(xì)胞橫截面積顯著增加(P0.05),與CCR9+/+MI 1W組相比,CCR9-/-MI 1W組心肌細(xì)胞橫截面積減小(P0.05),且形態(tài)趨于正常。與Sham組相比,CCR9+/+ MI 1W組心肌肥大相關(guān)指標(biāo)ANP、BNP、β-MHC表達(dá)升高(P0.05),與CCR9+/+ MI 1W組相比,CCR9-/-MI 1W組心肌肥大相關(guān)指標(biāo)ANP、BNP、β-MHC表達(dá)降低(P0.05)。與Sham組相比,PSR染色顯示CCR9+/+ MI 1W組心肌間質(zhì)膠原沉積顯著增加(P0.05),與CCR9+/+MI 1W組相比,CCR9-/-MI 1W組心肌間質(zhì)膠原沉積減少(P0.05)。與Sham組相比,CCR9+/+MI 1W組纖維化相關(guān)指標(biāo) CTGF、CollageI、CollageIII 表達(dá)升高(P0.05),與 CCR9+/+MI1W 組相比,CCR9-/-MI1W 組纖維化相關(guān)指標(biāo) CTGF、CollageI、CollageIII表達(dá)降低(P0.05)。與Sham組相比,Westernblot結(jié)果顯示CCR9+/+ MI 1W組梗死周邊區(qū)心肌組織中MAPK信號(hào)通路相關(guān)蛋白——ERK1/2,JNK1/2,P38的磷酸化表達(dá)水平顯著升高(P0.05),與CCR9+/+MI1W組相比,CCR9-/-MI1W組ERK1/2,JNK1/2,P38的磷酸化表達(dá)水平降低(P0.05)。結(jié)論:CCR9參與小鼠心梗后心室結(jié)構(gòu)重構(gòu),CCR9基因敲除減小心梗面積,改善心功能,改善小鼠心梗后生存率。CCR9基因敲除改善心梗后心肌肥大和心肌纖維化。CCR9基因通過調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路參與心梗后心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)調(diào)節(jié)。第三部分:CCR9基因敲除對(duì)小鼠心肌梗死后炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞凋亡的影響及機(jī)制目的:探討CCR9基因敲除對(duì)小鼠心梗后炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞凋亡的影響及機(jī)制方法:選擇體重在24-27g,8-10周齡的CCR9基因敲除(CCR9-/-)小鼠和同窩野生型小鼠(CCR9+/+)建立小鼠心梗模型,實(shí)驗(yàn)對(duì)象分四組:野生型小鼠假手術(shù)組(CCR9+/+Sham組),基因敲除小鼠假手術(shù)組(CCR9-/-Sham組),野生型小鼠心梗后IW組(CCR9+/+ MI 1W組),基因敲除小鼠心梗后1W組(CCR9-/-MI1W組)。模型成功后,免疫組化法檢測(cè)梗死邊緣區(qū)心肌組織中巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的變化;RT-PCR檢測(cè)小鼠梗死周邊區(qū)心肌組織中炎癥因子IL-1β、TNF-a、IL-6 RNA的表達(dá)水平;western blot檢測(cè)NF-kB信號(hào)通路蛋白——p65和IkBa蛋白激酶的總蛋白及磷酸化表達(dá)水平。結(jié)果:與Sham組相比,CCR9+/+ MI 1W組心梗周邊區(qū)CD68及CD3陽性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加(P0.05),與CCR9+/+MI1W組相比,CCR9-/-MI1W組CD68及CD3陽性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量減少(P0.05)。與Sham組相比,CCR9+/+ MI 1W組組心梗周邊區(qū)IL-1β、TNF-a、IL-6RNA的表達(dá)升高(P0.05),與CCR9+/+MI 1W組組相比,CCR9-/-MI1W組心梗周邊區(qū)IL-IP、TNF-a、IL-6RNA的表達(dá)降低(P0.05)。與Sham組相比,Western blot結(jié)果顯示CCR9+/+ MI 1W組梗死周邊區(qū)心肌組織中NF-kB信號(hào)通路蛋白——p65和IkBa蛋白激酶的磷酸化表達(dá)水平顯著升高(P0.05),與CCR9+/+ MI 1W組組相比,CCR9-/-MI 1W組p65和IkBa的磷酸化表達(dá)水平降低(P0.05)。結(jié)論:CCR9通過參與NF-kB信號(hào)通路調(diào)節(jié)心梗后炎癥反應(yīng)。CCR9基因敲除可減輕心梗后炎癥反應(yīng),從而改善心梗后心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)。第四部分:CCR9對(duì)小鼠心肌梗死后心臟電重構(gòu)的影響及機(jī)制目的:探討CCR9基因敲除對(duì)小鼠心梗后心臟電重構(gòu)的影響及機(jī)制方法:選擇體重在24-27g,8-10周齡的CCR9基因敲除(CCR9-/-)小鼠和同窩野生型小鼠(CCR9+/+)建立小鼠心梗模型,實(shí)驗(yàn)對(duì)象分四組:野生型小鼠假手術(shù)組(CCR9+/+Sham組),基因敲除小鼠假手術(shù)組(CCR9-/-Sham組),野生型小鼠心梗后1W組(CCR9+/+ MI 1W組),基因敲除小鼠心梗后1W組(CCR9-/-MI1W組)。模型成功后,遙測(cè)心電圖技術(shù)檢測(cè)24h動(dòng)態(tài)心電圖觀察心率及心律失常發(fā)生情況;運(yùn)用Langendorff離體電生理技術(shù),對(duì)離體心臟給予SIS1程控刺激檢測(cè)動(dòng)作電位時(shí)程,動(dòng)作電位電交替和室性心律失常誘發(fā)情況;western blot檢測(cè)心梗周邊區(qū)心肌組織縫隙連接蛋白CX43表達(dá)水平。結(jié)果:與Sharm組相比,CCR9+/+ MI 1W組及CCR9-/-MI 1W組RR間期、PR間期無差異(P0.05),QRS間期、QT間期及QTc間期均延長(zhǎng)(P0.05),但CCR9+/+ MI 1W組與CCR9-/-MI 1W組間無差異。與sham組相比,CCR9+/+MI1W 組 APD90(PCL=150ms)顯著延長(zhǎng)(P0.05),與 CCR9+/+MI1W 組相比,CCR9-/-MI1W 組 APD90(PCL=150ms)縮短(P0.05)。與 sham 組相比,CCR9+/+MI1W組動(dòng)作電位時(shí)程電交替誘發(fā)閾值明顯降低(P0.05),與CCR9+/+ MI 1W組相比,CCR9-/-MI 1W組動(dòng)作電位時(shí)程電交替誘發(fā)閾值升高(P0.05)。與sham組相比,CCR9+/+MI1W組室性心律失常誘發(fā)率明顯升高(P0.05),與CCR9+/+MI 1W組相比,CCR9-/-MI 1W組室性心律失常誘發(fā)率降低(P0.05)。與sham組相比,CCR9+/+MI1W組心梗周邊區(qū)心肌組織縫隙連接蛋白CX43表達(dá)降低(P0.05),與CCR9+/+ MI 1W組相比,CCR9-/-MI1W 組 CX43 表達(dá)升高(P0.05)。結(jié)論.· CCR9基因敲除可能通過抑制縫隙連接蛋白CX43降解,減輕心肌細(xì)胞解偶聯(lián),從而抑制心律失常發(fā)生。
【學(xué)位單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R542.22
【部分圖文】：

?免疫組化結(jié)果顯示：與ｓｈａｍ組相比，小鼠心梗后３ｄ及１Ｗ心室ＣＣＲ９和??ＣＣＬ２５表達(dá)水平顯著升高，且主要表達(dá)于心梗區(qū)和梗死周邊區(qū)（圖１Ａ）。??４．?ＣＣＲ９主要表達(dá)于心梗后梗死區(qū)和梗死周邊區(qū)ＣＤ３＋和ＣＤ６８＋細(xì)胞??表面??免疫熒光雙標(biāo)記結(jié)果顯示：ＣＣＲ９主要表達(dá)于心梗后梗死區(qū)和梗死周邊區(qū)??ＣＤ３＋和ＣＤ６８＋細(xì)胞表面，即Ｔ細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面，另外血管內(nèi)皮細(xì)胞也有少??量陽性表達(dá)，而心肌細(xì)胞未見陽性表達(dá)（圖１Ｄ）。??討論??為了探討ＣＣＲ９是否參與心肌梗死后的病理生理過程，我們首先檢測(cè)了野??生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠急性心梗后不同時(shí)間點(diǎn)ＣＣＲ９及其配體ＣＣＬ２５表達(dá)情況。免??疫組化，實(shí)時(shí)熒光定量ＰＣＲ及Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔ結(jié)果表明，ｓｈａｍ組小鼠心室組織ＣＣＲ９??及ＣＣＬ２５表達(dá)不明顯，心梗后小鼠心室組織ＣＣＲ９及ＣＣＬ２５表達(dá)水平顯著升高，??且心梗后１Ｗ表達(dá)水平更高。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分提示ＣＣＲ９參與心梗后的病理生??理過程。為了明確ＣＣＲ９表達(dá)于心梗后心臟的哪些部位及何種細(xì)胞，我們通過免??疫組化及免疫雙焚光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，ＣＣＲ９主要表達(dá)于心梗后梗死區(qū)及梗死周邊區(qū)的??ＣＤ３＋細(xì)胞和ＣＤ６８＋細(xì)胞

?免疫組化結(jié)果顯示：與ｓｈａｍ組相比，小鼠心梗后３ｄ及１Ｗ心室ＣＣＲ９和??ＣＣＬ２５表達(dá)水平顯著升高，且主要表達(dá)于心梗區(qū)和梗死周邊區(qū)（圖１Ａ）。??４．?ＣＣＲ９主要表達(dá)于心梗后梗死區(qū)和梗死周邊區(qū)ＣＤ３＋和ＣＤ６８＋細(xì)胞??表面??免疫熒光雙標(biāo)記結(jié)果顯示：ＣＣＲ９主要表達(dá)于心梗后梗死區(qū)和梗死周邊區(qū)??ＣＤ３＋和ＣＤ６８＋細(xì)胞表面，即Ｔ細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面，另外血管內(nèi)皮細(xì)胞也有少??量陽性表達(dá)，而心肌細(xì)胞未見陽性表達(dá)（圖１Ｄ）。??討論??為了探討ＣＣＲ９是否參與心肌梗死后的病理生理過程，我們首先檢測(cè)了野??生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠急性心梗后不同時(shí)間點(diǎn)ＣＣＲ９及其配體ＣＣＬ２５表達(dá)情況。免??疫組化，實(shí)時(shí)熒光定量ＰＣＲ及Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔ結(jié)果表明，ｓｈａｍ組小鼠心室組織ＣＣＲ９??及ＣＣＬ２５表達(dá)不明顯，心梗后小鼠心室組織ＣＣＲ９及ＣＣＬ２５表達(dá)水平顯著升高，??且心梗后１Ｗ表達(dá)水平更高。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分提示ＣＣＲ９參與心梗后的病理生??理過程。為了明確ＣＣＲ９表達(dá)于心梗后心臟的哪些部位及何種細(xì)胞，我們通過免??疫組化及免疫雙焚光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，ＣＣＲ９主要表達(dá)于心梗后梗死區(qū)及梗死周邊區(qū)的??ＣＤ３＋細(xì)胞和ＣＤ６８＋細(xì)胞

圖２：?ＣＣＲ＾基因敲除降低心梗后小鼠死亡率、減小心梗面積、改善心功能。（Ａ）??ＣＣＲ９＋／＋和ＣＣＲ９－／－假手術(shù)及心梗后１周各組小鼠生存曲線；（Ｂ）各組小鼠心臟??組織ＨＥ染色及心梗后３天、１周梗死區(qū)面積；（Ｃ）心梗面積統(tǒng)計(jì)柱狀圖（ｎ＝５，??＊Ｐ＜０．０５?ＶＳ．ＣＣＲ９＋／＋ＭＨＷ）；?（Ｄ）心梗１周后小鼠心臟超聲檢測(cè)結(jié)果（ｎ＝８－１０，??＊Ｐ＜?０．０５?ｖｓ．?ＣＣＲ９＋／＋?ｓｈａｍ?組，＃Ｐ＜?０．０５?ｖｓ．?ＣＣＲ９＋／＋?ＭＩ?１Ｗ?組）。??２７??
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3 何姍姍;高遷移率族蛋白B1在右側(cè)頸交感干離斷改善心肌梗死后心室重構(gòu)中的作用及機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

4 杜文桃;門控SPECT評(píng)價(jià)心肌梗死再灌注后心室重構(gòu)的臨床價(jià)值[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

5 李文佳;強(qiáng)心活力方對(duì)慢性心衰大鼠心肌MMP-1、MMP-9表達(dá)及心室重構(gòu)的影響[D];長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 石凱行;心梗后心室重構(gòu)大鼠心肌組織中長(zhǎng)鏈非編碼RNA差異性表達(dá)的研究[D];承德醫(yī)學(xué)院;2018年

7 張研;Zacopride抑制血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的心室重構(gòu)作用的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

8 王丹;腦型利鈉肽評(píng)估兒童擴(kuò)張型心肌病急性失代償性心力衰竭及心室重構(gòu)的臨床價(jià)值探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

9 黃瑞邈;基質(zhì)金屬蛋白酶-9/金屬蛋白酶組織抑制因子-1對(duì)大鼠心室重構(gòu)的影響[D];廣東藥學(xué)院;2010年

10 趙懷兵;誘導(dǎo)性一氧化氮合酶對(duì)大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)的影響[D];鄭州大學(xué);2003年

本文編號(hào)：2848605