研究背景急性心肌梗死(acute myocardiol infarction,AMI)是因嚴重而持久的心肌血液灌注減少或中斷導(dǎo)致部分心肌的急性壞死,是一種危害嚴重、致殘、致死率高的常見疾病。其基本的病理生理機制是存在大量炎癥的薄纖維帽的易損斑塊破裂、斑塊表面侵蝕、斑塊內(nèi)出血、冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能障礙等,暴露出能激活血小板、凝血機制的組織因子與膠原蛋白,同時多伴有冠脈痙攣的血栓形成,冠狀動脈逐漸部分或完全閉塞。目前認為內(nèi)皮功能障礙在動脈粥樣硬化始發(fā)環(huán)節(jié)中起關(guān)鍵作用。炎癥既與動脈硬化斑塊進展有關(guān),又與其不穩(wěn)定程度高度相關(guān),因而在盡快開通冠脈達到再灌注治療的同時,抗血小板聚集、抗凝、調(diào)節(jié)病變相關(guān)部位的炎性反應(yīng)、改善冠脈內(nèi)皮細胞功能是AMI治療的總原則。血小板在血栓形成中的關(guān)鍵地位是毋庸贅言的。除此之外,它還是炎癥介質(zhì)的主要來源之一。且動脈粥樣硬化的重要組成部分之一就包括炎癥觸發(fā)血小板活化。不管是斑塊破裂、表面侵蝕、斑塊出血還是血栓形成的調(diào)節(jié),炎性因子都有著舉足輕重的作用[7],藥物支架植入后也可見到顯著的炎性反應(yīng)[8],因此,抗炎治療也應(yīng)是STEMI治療中應(yīng)該考慮的重要內(nèi)容。由于越來越多的證據(jù)支持炎癥與血栓形成、動脈內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān),因此有效的血小板功能抑制亦可帶來抗炎及改善血管內(nèi)皮功能的作用。阿司匹林配合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板是指南曾經(jīng)的AMI的一線推薦治療方案。但是,只考慮聯(lián)合抗血小板治療的抗凝血效果是其唯一效應(yīng)過于單純化。目前已有實驗證實[44+45]阿司匹林、氯吡格雷兩種抗血小板藥物被證明有直接或間接的抗炎作用,Liverani等[11]研究也發(fā)現(xiàn):P2Y12-ADP受體拮抗劑除了抗血小板之外還有部分抗炎作用。氯吡格雷的抗炎和抗血小板兩重作用是相互關(guān)聯(lián)的,聯(lián)用上阿司匹林后可有保護與改善血管內(nèi)皮的功能,還可減少炎性因子如CD40配體,P選擇素,C反應(yīng)蛋白的表達等[44.45.46.47.48]。兩者連用可降低冠脈缺血性疾病尤其急性冠脈綜合征行(percmalleous coronary interven-tion,PCI)術(shù)治療患者的炎性因子水平[50]。而隨著對AMI抗血小板聚集治療研究的深入進行,發(fā)現(xiàn)氯吡格雷有起效慢、個體間差異大、氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)、抗血小板作用的不可逆性等諸多缺點,使得這個標準聯(lián)合治療方案的抗血小板效果變動很大,難以達到穩(wěn)定的要求,特別是那些PCI的AMI患者,在術(shù)后出現(xiàn)的主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACEs)仍令人頭痛。對于AMI和PCI術(shù)后患者,出現(xiàn)支架內(nèi)血栓過程中的血小板活化、聚集應(yīng)從以下方面考慮:血小板活化的關(guān)鍵通路是G蛋白偶聯(lián)受體P2Y12的激活并通過級聯(lián)反應(yīng)進行信號的放大,該受體位于血小板表面。所以,阿司匹林聯(lián)合該類受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板聚集治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)仍然是目前STEMI和PCI術(shù)后支架內(nèi)預(yù)防血栓的基本治療方法[4.5.6]。PLATO試驗[2-3]顯示,替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林能夠使急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者心血管事件風(fēng)險較“阿氯”聯(lián)合顯著降低,且心血管死亡及總死亡率下降,表現(xiàn)為更強、更快的抗血小板聚集作用,最終使急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率減少,而未發(fā)現(xiàn)總體嚴重出血風(fēng)險增加。近幾年來替格瑞洛基于其良好的抗血小板聚集作用,其在STEMI治療中的作用已經(jīng)被各大指南所肯定,尤其2017ESC指南[12]中STEiMI首選替格瑞洛的DAPT。人們對的作用研究目前較少或者有相矛盾的結(jié)論。基于既往的研究成果,本試驗選取P選擇素、C反應(yīng)蛋白、CD40配體通過對比患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后炎性反應(yīng)水平,來檢測替格瑞洛和氯吡格雷的抗炎效果。然后選取%FMD、0,%NMD水平和NO、vwF、sICAM-1來檢測對比兩者對內(nèi)皮功能的影響水平。本項研究分為兩個部分。第一部分研究目的:探討替格瑞洛在STEMI患者中對接受PCI治療的人群近期炎性因子的影響。研究方法:本研究為一項多中心、隨機、開放性試驗。從最初入選擬行PCI治療的STEMI患者隨機分組病人中經(jīng)排除條件篩選后再次遴選347例。隨機得到兩組:155例替格瑞洛組患者(T組)、192例氯吡格雷組患者(L組),所有入選患者嚼服阿司匹林腸溶片300mg(以后100mgqd,如果是一直服用阿司匹林者,繼續(xù)100mgqd,不用頓服負荷劑量),同時替格瑞洛組患者術(shù)前頓服替格瑞洛180mg(以后繼續(xù)服用替格瑞洛90mg bid),氯吡格雷組患者術(shù)前頓服氯吡格雷600mg,(以后繼續(xù)服用氯吡格雷75mg qd)。再根據(jù)冠脈造影及PTCA術(shù)后造影結(jié)果,各組中篩選出血栓負荷較重、冠脈三支病變、彌漫性病變、左主干病變的亞組。其中,歸入替格瑞洛組中血栓負荷較重及復(fù)雜病變組(Th組)82例,歸入(Lh組)即氯吡格雷組中梗死相關(guān)血管血栓負荷重及病變復(fù)雜組91例。在術(shù)前(服藥前)、服藥后1h、服藥后24h、服藥后7d及服藥后28d時間點上比較兩組及亞組間患者外周靜脈血及術(shù)中冠脈血中hr-CRP、sCD40L、P選擇素濃度。取得的標本均在濟南市中心醫(yī)院中心實驗室進行檢測。所取得的數(shù)據(jù)采用SPSS21..0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以X±s表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗分析;分類變量以百分數(shù)(%)表示,采用×2檢驗或Fisher確切檢驗;兩組及亞組間不同時間數(shù)值比較采用配對樣本T檢驗。以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1.基線資料比較:入選兩組患者及其亞組間在年齡、BP、性別、BMI、HR、%NEU、Ccr、LVEF、高血壓病史、UA病史、DM病史、吸煙史、尿酸、應(yīng)用胰島素治療、卒中史、CHD家族、合并用藥情況、IRA及其他化驗資料等方面比較差異均不顯著(P 均0.05)。2.兩組及亞組PCI資料比較:在接受PCI術(shù)的347例患者中,335例(96.5%)接受格動脈穿刺,12例(3.5%)接受經(jīng)股動脈穿刺;共發(fā)現(xiàn)753支重度狹窄血管,置人支架共473枚,其中67例單支病變(19.3%),雙支病變154例(44.4%),三支病變126例(36.3%);梗死相關(guān)血管(IRA)中,前降支(LAD)163例46.97(%),回旋支(LCX)61例(17.58%),右冠狀動脈(RCA)115例(33.14%),左主干8例(2.31%)。比較T、L及Th、Lh組中的IRA分布、病變血管數(shù)量、置入支架數(shù)目以及支架長度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05,表1)。3.基線水平兩組及兩個亞組之間患者炎性因子水平均無明顯差異,(P均0.05,表2)。4.冠脈內(nèi)炎性因子特點:CD40L及P選擇素水平較同時期靜脈血(服藥1h)水平顯著升高(P0.01),而hs-CRP冠脈內(nèi)與同時期靜脈血內(nèi)水平無明顯差距;同時此時冠脈血內(nèi)三種炎性因子水平在兩組及其亞組間均差異不顯著(P均0.05,表2)。5.術(shù)后24小時:三種炎性因子均明顯增高,P-選擇素和CD40L達峰值,兩組及兩亞組間未見明顯差異(P0.05表5)。6.術(shù)后7天是炎性因子CRP及兩h組CD40L水平最高的時點,T組及L組間均未發(fā)現(xiàn)炎性因子水平的顯著性差異,亞組Th及Lh組間出現(xiàn)CD40水平的差異(P0.05,表 2),Th 組 CD40L 水平較低(P0.05,表 2)。7.術(shù)后28天：hs-CRP及P-選擇素水平較7天時均有明顯回落(P0.01),CD40L保持較高水平,無顯著性差異(P均0.05),而CD40Lh組間均開始有下降趨勢,且h組間比較,Th下降更明顯(P均0.05,表2)。8.28天炎性因子與基線值變化水平組間比較,只有Th組較Lh組CD40L水平增加較少(P0.05,表4),其他組間及亞組間比較,三種炎性因子水平差異無顯著性(P均0.05,表4)。9.CD40L:與基線相比較,術(shù)中、術(shù)后24h、7天均其濃度呈現(xiàn)增加的趨勢(P均0.01),與7天所測濃度水平相比,28天時T組與L組均有不顯著的回落趨勢,Th組較Lh回落趨勢更加顯著(P0.05)。10.P-selectin:術(shù)后24小時達到峰值,之后逐漸下降,到28天時與7天時點有一個明顯回落,(P0.01)�；芈浞葍山M及亞組間均無差異(P均0.05,表3)。11.Hs-CRP:變動幅度較大,術(shù)后水平逐漸上升,7天達峰值,28天有明顯回落,且T組已明顯低于術(shù)前水平(P0.01)。此時(28d:7d)T組比L組、Th組較Lh組回落幅度更顯著(0.01P0.05,表3)。12.對于不同試驗中心資料一致性-敏感性檢驗各組數(shù)值均未發(fā)現(xiàn)明顯差異(均P0.05,表6.7)。13.藥物不良反應(yīng)及MACE事件隨訪結(jié)果。4W時點的隨訪結(jié)果顯示,不良反應(yīng)事件中,氯吡格雷組患者有2例MACEs事件:1例心原性死亡、1例卒中。氯吡格雷組患者1例(0.52%)出現(xiàn)皮下瘀斑;替格瑞洛組5例輕微出血、2例輕度呼吸困難,均可耐受(1.32%),無次要、致命、及需要治療的出血。兩組患者非MACE事件發(fā)生率差異顯著(P=0.025,表8),T組更高。結(jié)論:1.在STEMI患者行PCI術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷治療過程中,兩者均有抗血小板聚集及抗炎的雙重作用。2.替格瑞洛和氯吡格雷相比較,對于CD40L及CRP兩種炎性因子的影響在1周后更有優(yōu)勢,在對P選擇素影響上兩者并未表現(xiàn)出明顯的差異。3.尚缺乏足夠的證據(jù)從總體上確定替格瑞洛的抗炎作用比氯吡格雷更好。4.替格瑞洛在STEMI-PCI患者的早期應(yīng)用是安全的。第二部分研究目的:探討替格瑞洛在STEMI患者接受PCI治療的人群中對于近期動脈血管內(nèi)皮細胞功能的影響。研究方法:對于初步入選的STEMI擬行PCI患者(同第一部分研究)隨機分組:替格瑞洛組(T組)155例、氯吡格雷組(L組)192例。入選患者同意入組后服藥前采取入選者超過3ml的肘部靜脈血。在術(shù)后的第10天和第28天晨間,采取入選者肘部靜脈血均置于枸櫞酸鈉抗凝管中。進行初步處理如搖勻,靜置半h,4000r/min2次離心均達6min,其取上清液即為血漿標本,置入-80℃冰箱保存,留待統(tǒng)一檢測(測定N0,vWF和sICAM-1濃度)。術(shù)前手術(shù)準備與基線患者%FMD值采集同時進行。第10d和28d等到PCI術(shù)后患者病情穩(wěn)定時,測定患者肱動脈血管舒張功能(%FMD及%NTD)水平前需停服24h均有血管活性作用的藥物。所取得的血清等標本均在冷凍狀態(tài)下轉(zhuǎn)移至濟南市中心醫(yī)院中心實驗室檢測。分析對比所采集到的術(shù)前、術(shù)后10d、術(shù)后28d數(shù)據(jù)。SPSS21.0統(tǒng)計軟件計算所有數(shù)據(jù)資料。計量資料以均值±標準差表示,兩組間的比較以獨立樣本t檢驗;兩組間在不同時間數(shù)值以配對樣本T檢驗;分類變量用百分數(shù)(%)表示,采用x2檢驗或Fisher確切性檢驗。差異有統(tǒng)計學(xué)意義值設(shè)置為P0.05。結(jié)果:1.基線資料比較:入選兩組患者間在用藥情況服藥前后血脂、血糖、BNP、LVEF、服藥情況、肱動脈直徑、肱動脈最大血流速度及其他資料等方面比較無顯著差異(P 均0.05)。2.基線資料比較:兩組NO、vWF、ICAM-1、%FDM均無差異(P均0.05);因考慮有應(yīng)用硝酸甘油等藥物影響以及有低血壓狀態(tài)患者,%NTG未作記錄。3.在10天時替格瑞洛組NO與基線比較有下降(P0.05)。28天時顯著上升(P0.01),在10d兩組NO無明顯差異(P=0.65),28d時T組N0升高明顯,兩組間差異顯著(P0.01)。4.與基線資料比較,vWF在10天時就出現(xiàn)明顯的下降,到28天時下降更加顯著(P均0.01)。組間:T組在10d時vWF下降,與L組相比較無明顯差異(P=0.261),28d 時 T 組下降顯著(P0.05)。5.與基線數(shù)據(jù)比較,在10天時點T組ICAM-1即明顯下降,而L組沒有顯著下降。28d時點T組下降更加明顯(P均0.01),而氯吡格雷組下降出現(xiàn)較晚,到28天時點才有顯著下降;組間比較:T組在10天時ICAM-I水平與L組無差別,28天時T組的下降更顯著(P0.05)。6.在10天時點,與基線資料比較,兩組%FMD值均改善明顯(P0.01),此時T組和L組相比差別不明顯。在28天時,兩組%FMD均進一步改善(P0.01),T組在此時點顯示出更高的0,%FMD值(P0.05)。由于考慮到急診患者多已有大量的血管活性藥物的應(yīng)用,基線0NTG并不可靠,故放棄對于基線%NTG的應(yīng)用。在10天時點隨訪所測數(shù)值,對比兩組間無明顯差異;在28天時,T組%NTG較L 組%NTG明顯增加。結(jié)論:1.替格瑞洛有改善外周血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的作用。2.替格瑞洛可能對STEMI行PCI治療患者冠脈血管內(nèi)皮功能具有保護作用,與氯吡格雷相比可更有效促進心血管功能的早期恢復(fù)�？偨Y(jié)論:1.行PCI的STEMI患者術(shù)前口服替格瑞洛與氯吡格雷,繼續(xù)治療過程中兩者均顯示出抗血小板聚集及抗炎雙重效果。2.替格瑞洛和氯吡格雷相比較,在對P選擇素影響上未表現(xiàn)出顯著差異,而在1周后對于CRP及CD40L的影響替格瑞洛更有優(yōu)勢。3.從總體上來說,目前缺乏足夠的證據(jù)認為替格瑞洛的抗炎作用比氯吡格雷更好。4.替格瑞洛的總體安全性與氯吡格雷無差異,替格瑞洛非MACE事件更多見。5.替格瑞洛可促進術(shù)后外周血管內(nèi)皮細胞的早期功能恢復(fù)。6.替格瑞洛比氯吡格雷能較早地更好地恢復(fù)內(nèi)皮細胞功能。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R542.22
【部分圖文】：

圖２：血栓抽吸出較大血栓：??

因子檢測

因子檢測
【參考文獻】

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本文編號：2841301