【摘要】：研究背景:糖尿病(Diabetic mellitus,DM)是世界范圍內(nèi)人群中最常見的代謝紊亂之一。在糖尿病的眾多并發(fā)癥中,糖尿病性心肌病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心肌病是指無法用冠狀動(dòng)脈疾病,高血壓和瓣膜病解釋的糖尿病心肌損傷。其病理改變主要是微血管病變,導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能改變,如心肌細(xì)胞凋亡,心肌間質(zhì)纖維化和心肌灌注異常。糖尿病心肌病的臨床特征包括早期舒張功能障礙和晚期收縮功能障礙,導(dǎo)致左心室功能降低,進(jìn)而出現(xiàn)呼吸困難,肺水腫導(dǎo)致患者死亡。目前關(guān)于糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的研究多集中在氧化應(yīng)激,心肌細(xì)胞凋亡,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,心肌胰島素抵抗,內(nèi)皮功能障礙,線粒體功能障礙和自體吞噬等方面,但普遍認(rèn)為氧化應(yīng)激是糖尿病心肌病發(fā)病的中樞環(huán)節(jié)。核轉(zhuǎn)錄因子2相關(guān)因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor2,Nrf2)是領(lǐng)子“n”蛋白家族(Cap“n”collar,CNC)的成員。該蛋白家族是抗氧化活性和親電子信號(hào)傳導(dǎo)的基本調(diào)節(jié)因子。當(dāng)細(xì)胞受到氧化應(yīng)激或親電化合物的刺激時(shí),Nrf2通過與抗氧化反應(yīng)元件(Antioxidant responsive element,ARE)相結(jié)合,促進(jìn)下游抗氧化因子與解毒酶的轉(zhuǎn)錄。因?yàn)镹rf2下游的抗氧化因子及解毒酶的數(shù)量眾多,從而構(gòu)成了強(qiáng)大的抗氧化與解毒網(wǎng)絡(luò),防止細(xì)胞及機(jī)體出現(xiàn)進(jìn)一步的損傷。那么尋找一種有效的激活劑對(duì)Nrf2的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)一步激活就至關(guān)重要。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(Connective tissue growth factor,CTGF)是造成血管纖維化和心肌肥大的重要因子,氧化應(yīng)激情況下同樣增加CTGF的表達(dá),通過激活NRF2抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是降低CTGF表達(dá)的有效途徑白藜蘆醇(Resveratrol,RES)是一種廣泛存在于葡萄皮、籽、堅(jiān)果、虎杖等植物中的多酚類物質(zhì),目前的研究表明其具有抗氧化應(yīng)激與抗高血壓等作用。但白藜蘆醇對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用及其作用機(jī)制尚有爭(zhēng)議,本研究對(duì)白藜蘆醇對(duì)Nrf2的激活及對(duì)糖尿病的保護(hù)作用進(jìn)行了進(jìn)一步有益的探討。目的:本研究主要研究白藜蘆醇是否通過靶向作用上調(diào)抗氧化應(yīng)激基因的表達(dá),從而達(dá)到對(duì)糖尿病心肌病的防治作用。方法:通過多次腹腔內(nèi)注射低劑量鏈脲霉素建立FVB小鼠1型糖尿病(DM)模型。之后分別給予高血糖小鼠和對(duì)照小鼠1個(gè)月的口服白藜蘆醇(10mg/kg/天)治療,隨后繼續(xù)監(jiān)測(cè)6個(gè)月。將小鼠分為四組:對(duì)照組,白藜蘆醇組,DM組和DM/白藜蘆醇組。DM誘導(dǎo)成功后1,3和6個(gè)月評(píng)估心功能和血糖、血壓水平,通過組織病理學(xué),實(shí)時(shí)PCR和Western印跡分析氧化損傷和心肌纖維化程度。結(jié)果:DM組小鼠在DM誘導(dǎo)后的1,3和6個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出血糖水平升高,心臟功能障礙和高血壓。白藜蘆醇治療不顯著影響血糖水平;但是白藜蘆醇減輕了DM小鼠的心臟功能障礙和心肌肥大變形。白藜蘆醇也減少DM誘導(dǎo)的心肌纖維化。此外,通過對(duì)DM心臟各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)的檢測(cè),發(fā)現(xiàn)DM組氧化應(yīng)激損傷程度明顯增加,在DM組小鼠中3-硝基酪氨酸和4-羥基壬烯醛的表達(dá)明顯升高,但在白藜蘆醇治療組表達(dá)則明顯降低。我們還觀察到,白藜蘆醇明顯增加Nrf2的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性,并且Nrf2下游抗氧化基因的表達(dá)也明顯增加。結(jié)論:白藜蘆醇通過上調(diào)Nrf2的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性對(duì)糖尿病導(dǎo)致的心功能障礙,心肌肥大,氧化應(yīng)激損傷有防治作用。白藜蘆醇可以通過上調(diào)Nrf2降低氧化應(yīng)激,抑制CTGF造成的心肌肥大與血管纖維化,達(dá)到阻礙糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展作用。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R587.1;R542.2
【圖文】：

DM 組和 DM /白藜蘆醇組。我們沒有觀察到組間體重有任何顯著差異（圖2.1）。然而，與其他兩組相比，DM 和 DM /白藜蘆醇組的血糖水平顯著升高，表明成功誘導(dǎo)了 DM。在 DM 和 DM /白藜蘆醇組之間沒有觀察到血糖水平的顯著差異（圖 2.1）。圖 2.1 白藜蘆醇對(duì)對(duì)照組（Control），白藜蘆醇組（resveratrol），DM組和DM/白藜蘆醇組（DM/resveratrol）小鼠體重和葡萄糖水平的影響。

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文白藜蘆醇對(duì)麻醉 DM 小鼠心功能障礙和心率的影響（6HR(beats/min) LVID (mm) IVS (mm) LVPW (mm) %EF (%) 483±27 3.6±0.19 0.76±0.04 0.85±0.09 89.35±3.70 478±21 3.58±0.12 0.78±0.02 0.92±0.03 88.24±4.52 464±23 3.99±0.12* 0.99±0.02* 1.05±0.02* 66.25±3.25*468±17 3.76±0.14# 0.83±0.02# 0.90±0.02# 80.05±3.60#值±SEM 表示。 LVID =左心室舒張末期內(nèi)徑; LVPW = 左心室后壁; IV室短軸縮短率; EF =射血分?jǐn)?shù)。 * p <0.05 vs 對(duì)照組。 #p <0.05 vs DM 組。

圖 2.3 白藜蘆醇預(yù)防糖尿病引起的心肌損傷，組織學(xué)蘇木精 - 伊紅（HE）染色3M6MAControl Resveratrol DM DM/Resveratrol

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本文編號(hào)：2787660