【摘要】：冠狀動脈微栓塞(Coronary Microembolization,CME)是急性冠狀動脈綜合征(Acute Coronary Syndromes,ACS)患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention,PCI)過程中由于粥樣硬化斑塊碎屑、微栓子或嗜中性粒細(xì)胞-血小板聚集物進入冠狀動脈微循環(huán)而導(dǎo)致的常見并發(fā)癥。CME可導(dǎo)致心肌無復(fù)流(no-reflow)或慢血流(slow-reflow),是心肌再灌注治療臨床獲益缺失的重要原因之一。CME發(fā)生后局部心肌組織收縮功能障礙,并可導(dǎo)致心律失常,嚴(yán)重影響患者心功能及預(yù)后。如何準(zhǔn)確評估并有效防治CME成為心血管介入醫(yī)師亟需解決的難題。我們前期研究發(fā)現(xiàn),CME發(fā)生后心肌細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心功能受損的重要原因。近期有研究發(fā)現(xiàn),微小核糖核酸(micro RNAs,miRs)及心肌細(xì)胞自噬可能在CME中同樣發(fā)揮重要作用,但其具體分子機制目前還不清楚。MiRs是一類單鏈非編碼小分子RNA,通過與靶m RNA 3′UTR完全或不完全互補結(jié)合,抑制m RNA翻譯或促進m RNA降解進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié),在細(xì)胞生長、發(fā)育、炎癥及凋亡等多種病理生理過程中發(fā)揮調(diào)控作用。大量研究已證實miRs廣泛參與調(diào)控心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程,但其在CME后心臟自噬中的調(diào)控作用相關(guān)研究目前還較少。細(xì)胞自噬(autophagy)既是一種廣泛存在的正常生理過程,又是細(xì)胞對不良環(huán)境的一種防御機制,參與多種疾病的病理過程。正常水平的自噬可以保護細(xì)胞免受環(huán)境刺激的影響,但自噬過度或不足均可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。MiR-30家族在心肌細(xì)胞高豐度表達,目前研究已發(fā)現(xiàn)其在心肌肥厚、心肌梗死、心力衰竭及心肌纖維化等一系列心臟功能異常過程中發(fā)揮重要作用。此外,miR-30家族調(diào)控心肌自噬的研究近期也取得重要進展并引起廣泛關(guān)注,但miR-30e-3p在CME后心肌自噬中的具體作用目前還不清楚。本研究通過構(gòu)建大鼠CME動物模型,在器官及分子水平上觀察CME后心肌自噬水平的變化規(guī)律和特點,探討CME致心肌損傷及心功能降低和心肌自噬水平變化間的內(nèi)在聯(lián)系,揭示miR-30e-3p及心肌自噬在CME致心肌損傷中的生理及病理功能,明確其對心肌損傷的具體作用。第一部分冠狀動脈微栓塞大鼠模型中心肌自噬和miR-30e-3p表達水平的變化目的:通過建立SD大鼠CME模型,觀察心肌組織中miR-30e-3p與自噬水平的變化。方法:36只SD大鼠隨機分為假手術(shù)組(Sham組,n=6)和CME組(n=30),CME組根據(jù)不同觀察時間點隨機分為1h、3h、6h、9h、12h組,每組均為6只。經(jīng)左心室注射含聚苯乙烯微球構(gòu)建CME模型,Sham組注射等量生理鹽水。應(yīng)用心臟超聲檢測心功能,ELISA檢測血清心肌肌鈣蛋白I(c Tn I)水平,HE染色及HBFP染色觀察并評估心肌微梗死面積,RT-q PCR檢測miR-30e-3p的表達,Western blot檢測自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ與p62的表達,透射電鏡觀察心肌組織自噬泡。結(jié)果:1.與Sham組比較,CME組6h、9h與12h亞組心功能顯著降低,表現(xiàn)為左室收縮功能障礙和左室擴張:左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(LVFS)、心排血量(CO)下降,同時左室舒張期末徑(LVIDd)、左室收縮期末徑(LVIDs)升高(均P0.05)。2.與Sham組相比,CME后除1h亞組外,其余各組c Tn I均顯著升高,且9h達峰值,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P0.05)。3.與Sham組相比,CME組心肌組織HE染色結(jié)果可見微栓塞球周圍心肌細(xì)胞核溶解或消失,并伴有大量炎性細(xì)胞浸潤;HBFP染色結(jié)果可見微梗死區(qū)心肌紅染,周圍正常心肌黃染,胞核藍色,局灶性分布多發(fā)微梗死灶。4.與Sham組相比,CME后大鼠6h、9h、12h亞組心肌組織miR-30e-3p表達水平顯著降低(P0.05)。5.與sham組相比,CME后1h、3h、6h亞組心肌組織中LC3Ⅱ蛋白表達水平顯著升高,p62蛋白表達水平顯著下降;9h、12h亞組心肌組織中LC3Ⅱ蛋白表達水平顯著下降,p62蛋白表達水平顯著升高(均P0.05)。6.透射電鏡觀察Sham組心肌肌原纖維結(jié)構(gòu)清晰,線粒體膜完整;CME組可見心肌肌原纖維斷裂,心肌細(xì)胞肌絲排列紊亂,線粒體腫脹,可見自噬泡典型雙層膜結(jié)構(gòu)。結(jié)論:CME大鼠模型中心肌組織miR-30e-3p表達水平下調(diào),心肌自噬被抑制,心臟功能下降。第二部分MiR-30e-3p靶向Egr-1調(diào)控自噬介導(dǎo)冠狀動脈微栓塞致心肌損傷目的:研究CME后心肌自噬水平與miR-30e-3p表達水平間的關(guān)系,闡明心肌組織中miR-30e-3p是否靶向Egr-1調(diào)控自噬介導(dǎo)CME致心肌損傷。方法:30只SD大鼠隨機分為假手術(shù)組(Sham組)、CME組、CME+miR-30e-3p組、CME+miR-NC組、CME+miR-30e-3p+3-MA組,每組6只。Sham組與CME組經(jīng)尾靜脈泵入0.5ml生理鹽水,其余干預(yù)手段同實驗第一部分;CME+miR-30e-3p組與CME+miR-NC組分別經(jīng)尾靜脈轉(zhuǎn)染裝載有miR-30e-3p和miR-NC的重組9型腺相關(guān)病毒(recombinant adeno-associated virus serotype 9,r AAV9)兩周后,建立CME模型;CME+miR-30e-3p+3-MA組建立CME模型前30min經(jīng)腹腔注射3-MA,劑量為30mg/kg,其余干預(yù)同CME+miR-30e-3p組。應(yīng)用雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)驗證Egr-1是miR-30e-3p的靶基因,應(yīng)用心臟超聲檢測心功能,ELISA檢測血清心肌肌鈣蛋白I(c Tn I)水平,HE染色及HBFP染色觀察并評估心肌微梗死面積,RT-q PCR檢測miR-30e-3p與Egr-1 m RNA的表達水平,Western blot檢測自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ、p62、Beclin-1及靶蛋白Egr-1的表達水平,透射電鏡觀察心肌組織自噬泡。結(jié)果:1.生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫預(yù)測分析結(jié)果提示Egr-1可能是miR-30e-3p潛在靶基因之一;熒光素酶活性檢測結(jié)果顯示,miR-30e-3p可以與Egr-1 3′UTR序列直接結(jié)合從而導(dǎo)致熒光素酶活性降低;而Egr-1 3′UTR突變結(jié)合位點對熒光素酶活性沒有影響。2.與Sham組比較,CME組miR-30e-3p表達水平顯著下調(diào);與CME組比較,CME+MIR組miR-30e-3p表達水平顯著上調(diào),而CME+NC對照組未發(fā)生明顯變化;與Sham組比較,CME組Egr-1 m RNA表達水平顯著上調(diào),其余三組同樣顯著上調(diào)。3.與Sham組對比,CME組大鼠心功能顯著降低;與CME組對比,r AAV9轉(zhuǎn)染miR-30e-3p組大鼠心功能顯著好轉(zhuǎn),而r AAV9轉(zhuǎn)染miR-NC對照組大鼠心功能未見明顯變化,主要心功能檢測指標(biāo)表現(xiàn)為:LVEF、LVFS、CO上升,同時LVIDd、LVIDs下降;與r AAV9轉(zhuǎn)染miR-30e-3p組對比,3-MA預(yù)處理組大鼠心功能顯著降低。4.與Sham組相比,CME組c Tn I水平顯著升高;心臟高表達miR-30e-3p后,大鼠血清c Tn I水平相對單純CME組顯著降低;3-MA預(yù)處理組c Tn I水平相對高表達miR-30e-3p組顯著升高。5.除Sham組外,其余各組心肌組織HE染色結(jié)果可見微栓塞球周圍心肌細(xì)胞核溶解或消失,心肌組織水腫變性并伴有大量炎性細(xì)胞浸潤;HBFP染色結(jié)果可見微梗死區(qū)心肌紅染,周圍正常心肌黃染,胞核藍色,局灶性分布多發(fā)微梗死灶;CME組、CME+MIR組、CME+NC組、CME+MIR+3-MA組心肌組織微梗死面積分別為(15.11±2.72)%、(7.43±2.01)%、(14.66±2.37)%、(12.34±2.55)%;與CME組對比,CME+MIR組心肌微梗死面積顯著減少(P0.05);與CME+MIR組對比,CME+NC組和CME+MIR+3-MA組心肌組織微梗死面積顯著增加(P0.05)。6.與sham組相比,CME組心肌組織中LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表達水平顯著下降,同時p62、Egr-1蛋白表達水平顯著升高;與CME組對比,CME+miR-30e-3p組心肌組織中LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表達水平顯著增加,同時p62、Egr-1蛋白表達水平顯著降低;與CME+miR-30e-3p組對比,CME+NC組和CME+MIR+3-MA組心肌組織LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表達水平顯著下降,同時p62蛋白表達水平顯著升高,CME+NC組心肌組織中Egr-1表達水平顯著增加,而CME+MIR+3-MA組Egr-1表達水平未見明顯變化。7.透射電鏡觀察Sham組心肌肌原纖維結(jié)構(gòu)清晰,線粒體膜完整;其余各組可見心肌肌原纖維斷裂,心肌細(xì)胞肌絲排列紊亂,線粒體腫脹變形;與CME組對比,高表達miR-30e-3p后可見心肌組織自噬泡數(shù)量明顯增加,自噬被激活,而使用自噬抑制劑3-MA后,心肌組織自噬泡數(shù)量減少,自噬被抑制。結(jié)論:1.Egr-1是miR-30e-3p的靶基因之一;2.CME后心肌自噬水平與miR-30e-3p表達水平密切相關(guān);3.miR-30e-3p部分通過Egr-1調(diào)控自噬介導(dǎo)CME致心肌損傷。第三部分Egr-1/Bim/Beclin-1信號通路在冠狀動脈微栓塞致心肌損傷中的作用機制研究目的:研究Egr-1/Bim/Beclin-1信號通路在冠狀動脈微栓塞中的激活情況及其介導(dǎo)心肌損傷的具體作用機制。方法:30只SD大鼠隨機分為假手術(shù)組(Sham組)、CME組、CME+Egr-1sh RNA組、CME+Control sh RNA組、CME+Egr-1 sh RNA+3-MA組,每組6只。Sham組與CME組經(jīng)尾靜脈泵入0.5ml生理鹽水,其余干預(yù)手段同實驗第一部分;CME+Egr-1 sh RNA組與CME+Control sh RNA組分別經(jīng)尾靜脈轉(zhuǎn)染裝載有Egr-1 sh RNA和Control sh RNA的重組9型腺相關(guān)病毒(recombinant adeno-associated virus serotype 9,r AAV9)兩周后,建立CME模型;CME+Egr-1 sh RNA+3-MA組建立CME模型前30min經(jīng)腹腔注射3-MA,劑量為30mg/kg,其余干預(yù)同CME+Egr-1 sh RNA組。應(yīng)用心臟超聲檢測心功能,ELISA檢測血清心肌肌鈣蛋白I(c Tn I)水平,HE染色及HBFP染色觀察并評估心肌微梗死面積,TUNEL凋亡染色評估心肌細(xì)胞凋亡指數(shù),RT-q PCR檢測Egr-1 m RNA、Bim m RNA與Beclin-1 m RNA的表達水平,Western blot檢測自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ、p62、Beclin-1及Egr-1/Bim/Beclin-1通路蛋白及凋亡相關(guān)蛋白Cleaved caspase-3的表達水平,透射電鏡觀察心肌組織自噬泡數(shù)量變化。結(jié)果:1.與Sham組對比,CME組大鼠心功能顯著降低;與CME組對比,r AAV9轉(zhuǎn)染Egr-1 sh RNA組大鼠心功能顯著改善,而r AAV9轉(zhuǎn)染Control sh RNA對照組大鼠心功能未見明顯變化;主要心功能檢測指標(biāo)表現(xiàn)為:LVEF、LVFS、CO上升,同時LVIDd、LVIDs下降;與r AAV9轉(zhuǎn)染Egr-1 sh RNA組對比,3-MA預(yù)處理組大鼠心功能顯著降低。2.與Sham組相比,CME組c Tn I水平顯著升高;心臟下調(diào)Egr-1表達后,大鼠血清c Tn I水平相對單純CME組顯著降低;3-MA預(yù)處理組c Tn I水平相對下調(diào)Egr-1表達組顯著升高。3.CME建模后微栓塞球周圍心肌細(xì)胞核溶解或消失,心肌組織水腫變性并伴有大量炎性細(xì)胞浸潤,而sham組未見明顯異常;HBFP染色結(jié)果可見微梗死區(qū)心肌紅染,周圍正常心肌黃染,胞核藍色,局灶性分布多發(fā)微梗死灶;CME組、CME+Egr-1 sh RNA組、CME+Control sh RNA組、CME+Egr-1 sh RNA+3-MA組心肌組織微梗死面積分別為(16.28±2.43)%、(6.52±1.91)%、(15.33±2.02)%、(11.54±1.85)%;與CME組對比,CME+Egr-1 sh RNA組心肌微梗死面積顯著減少(P0.05);與CME+Egr-1 sh RNA組對比,CME+Control sh RNA組和CME+Egr-1sh RNA+3-MA組心肌組織微梗死面積顯著增加(均P0.05)。4.Sham組、CME組、CME+Egr-1 sh RNA組、CME+Control sh RNA組、CME+Egr-1 sh RNA+3-MA組微梗死灶邊緣區(qū)心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)分別為(3.9±1.4)%、(29.6±3.8)%、(14.1±2.7)%、(28.3±3.5)%、(23.5±3.1)%;與Sham組比較,CME組微梗死灶邊緣區(qū)心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著增加(P0.05);與CME組比較,CME+Egr-1 sh RNA組微梗死灶邊緣區(qū)心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著減少(P0.05);與CME+Egr-1 sh RNA組比較,CME+Control sh RNA組和CME+Egr-1 sh RNA+3-MA組微梗死灶邊緣區(qū)心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著增加(P0.05)。5.與Sham組比較,CME組Egr-1 m RNA與Bim m RNA表達水平顯著上升,Beclin-1 m RNA表達水平顯著下降(均P0.05);與CME組比較,CME+sh RNA組Egr-1 m RNA與Bim m RNA表達水平顯著下降,Beclin-1m RNA表達水平顯著上升(均P0.05);與CME+sh RNA組比較,CME+sh RNA+3-MA組Beclin-1 m RNA表達水平顯著降低(P0.05)。6.與Sham組相比,CME組心肌組織中LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表達水平顯著下降,同時p62、Egr-1、Bim、C-caspase 3蛋白表達水平顯著升高(均P0.05);與CME組對比,CME+sh RNA組心肌組織中LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表達水平顯著增加,同時p62、Egr-1、Bim、C-caspase 3蛋白表達水平顯著降低(均P0.05);與CME+sh RNA組對比,CME+Control組和CME+sh RNA+3-MA組心肌組織LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表達水平顯著下降,同時p62、C-caspase 3蛋白表達水平顯著升高,CME+Control組心肌組織中Egr-1、Bim蛋白表達水平顯著增加,而CME+sh RNA+3-MA組Egr-1、Bim蛋白表達水平未見明顯變化(均P0.05)。7.透射電鏡下可見Sham組大鼠心肌細(xì)胞肌原纖維結(jié)構(gòu)清晰,線粒體膜完整;其余各組可見心肌肌原纖維斷裂,心肌細(xì)胞肌絲排列紊亂,線粒體腫脹變形;與CME組對比,干擾Egr-1表達后可見心肌組織自噬泡數(shù)量明顯增加,自噬被激活,而使用自噬抑制劑3-MA預(yù)處理后,心肌組織自噬泡數(shù)量減少,自噬被抑制。結(jié)論:1.Egr-1/Bim/Beclin-1信號通路在CME后激活;2.Egr-1/Bim/Beclin-1信號通路通過調(diào)控心肌細(xì)胞自噬及凋亡參與CME致心肌損傷。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R541.4
【圖文】：

本研究通過構(gòu)建大鼠 CME 動物模型，應(yīng)用 rAA光素酶報告基因等技術(shù)，在器官及分子水平上觀察 CM的變化規(guī)律和特點，探討 CME 致心肌損傷及心功能降低化間的內(nèi)在聯(lián)系，揭示 miR-30e-3p、Egr-1 在 CME 致心病理功能，研究“Egr-1/Bim/Beclin-1”信號通路在 CME 心況，明確其對心肌損傷的具體作用。ME 后心臟如何誘發(fā)自噬并進行調(diào)控，自噬調(diào)控又是如何促進或抑制心功能下降的發(fā)生發(fā)展，如果這些問題得以病患者并發(fā) CME 后心肌損傷的發(fā)生發(fā)展機制提供新的于調(diào)控相關(guān)自噬通路的研究，則可以為治療 CME 所致心干預(yù)靶點，具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。

圖 1-1 CME 后不同時間點 LVEF 檢測結(jié)果。與 sham 組對比aP < 0.05Figure 1-1 LVEF of rats in different timepoint after CME modeling.aP < 0.05 versus the sham group.

cTnI 表達水平血清 cTnI 表達水平檢測結(jié)果（表 1-6，圖 1-2）顯示：與ME 后除 1h 亞組外，其余各組 cTnI 均顯著升高，且 9h 達計學(xué)意義（均 P < 0.05）。表 1-6 CME 后大鼠血清 cTnI 表達水平（ ，pg/ml）注：cTnI：心肌肌鈣蛋白 I；與 sham 組比較，aP < 0.05。組別 cTnISham 30.28±8.131h 34.39±8.873h 78.01±10.20a6h 95.33±12.54a9h 112.87±18.38a12h 110.19±17.65a

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10 記者 白毅;浙大二院發(fā)現(xiàn)大氣顆粒污染誘導(dǎo)呼吸道自噬性損傷新機制[N];中國醫(yī)藥報;2015年

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1 李波;抑制COX-2和自噬對肝癌細(xì)胞增殖及凋亡的影響[D];蘭州大學(xué);2013年

2 朱漢華;miRNA-323-3p靶向Pim1調(diào)控的自噬與凋亡在冠狀動脈微栓塞致心肌損傷中的作用及機制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2019年

3 趙殿臣;穩(wěn)斑湯含藥血清對巨噬細(xì)胞泡沫化自噬和凋亡途徑調(diào)控作用機制的實驗研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2018年

4 鄭艷榕;軸突線粒體回運促進的神經(jīng)元線粒體自噬在缺血性神經(jīng)損傷中的保護作用研究[D];浙江大學(xué);2019年

5 王現(xiàn)濤;MiR-30e-3p調(diào)控的自噬在冠狀動脈微栓塞致心肌損傷中的作用及機制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

6 毛立;外泌體和自噬在山羊副流感病毒3型感染中的作用研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2019年

7 孫蘭弟;基于提高親電性的策略設(shè)計天然導(dǎo)向的抗炎試劑和自噬激活劑及其作用機制研究[D];蘭州大學(xué);2015年

8 楊烽;Klotho對糖尿病腎臟病中細(xì)胞自噬作用的影響及其機制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

9 曹文婷;miR-125b-5p在UVB影響SLE自噬中的作用機制[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

10 孫曉琪;雌二醇通過G蛋白偶聯(lián)雌激素受體30 (GPR30)/ERK1/2信號通路調(diào)節(jié)MC3T3-E1細(xì)胞線粒體自噬的分子機制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉巖林;油菜、蜀葵等植物花粉母細(xì)胞自噬現(xiàn)象鑒定及自噬基因Atg8的克隆分析[D];蘭州大學(xué);2013年

2 宋潔;自噬在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞肥大中的作用及青藤堿的干預(yù)作用[D];浙江工業(yè)大學(xué);2018年

3 劉雨霞;外源性H_2S對缺血再灌注后神經(jīng)元線粒體損傷的影響及其相關(guān)信號通路研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2019年

4 鄭璐;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬在肝細(xì)胞凋亡中的作用研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2019年

5 胡亞珍;SIRT1/自噬在鉛致神經(jīng)細(xì)胞損傷中的調(diào)控作用[D];鄭州大學(xué);2019年

6 李芳媛;CdSe/ZnS量子點導(dǎo)致小鼠生精功能異常的機制研究[D];鄭州大學(xué);2019年

7 孫小宇;選擇性自噬受體p62的互作蛋白Flightless-I的新功能[D];廈門大學(xué);2018年

8 吳小艷;HIV-1 Tat通過NF-κB信號通路上調(diào)BAG3進而誘導(dǎo)自噬的過程參與了HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知紊亂的發(fā)生[D];廈門大學(xué);2018年

9 高曉娟;靶向敲低Nucleostemin表達聯(lián)合自噬調(diào)節(jié)劑對HL-60白血病細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[D];鄭州大學(xué);2019年

10 田成成;MiR-188-3p/ATG7介導(dǎo)自噬調(diào)控非梗阻性無精子癥精子發(fā)生的研究[D];鄭州大學(xué);2019年

本文編號：2786641