【摘要】：目的:高血壓(hypertension)是心血管疾病的首要危險因素,持續(xù)血壓過高造成心臟、腎臟等器官及組織損傷。研究表明血流動力學(xué)改變并非高血壓及終末器官損害的唯一因素,可能與腸道菌群及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。ANP基因缺失持續(xù)影響血流動力學(xué)變化誘導(dǎo)高血壓發(fā)生,同時促進(jìn)高血壓終末器官損害。我們采用ANP敲除(ANP~(-/-))小鼠鹽敏性高血壓模型模擬持續(xù)存在的血流動力學(xué)異常及終末器官損害,以探討腸道菌群及免疫調(diào)節(jié)對高血壓終末組織器官損傷的作用機制。方法:取八周齡雄性WT,ANP~(-/-)小鼠各30只分別隨機分為三組:(1)Con組及ANP~(-/-)組:給予正常飲食(含0.5%NaCl)及雙蒸水四周;(2)HC組及HA組:給予高鹽飲食(含8%NaCl)及雙蒸水四周;(3)HC+A組及HA+A組:給予高鹽飲食及含混合抗生素(1g/L氨芐西林,500mg/L萬古霉素,1g/L卡那霉素,1g/L甲硝唑,1g/L蔗糖)雙蒸水四周。分別在造模第0天,第7天,第14天,第21天,第28天測定小鼠動脈血壓。四周后通過各組小鼠血管、心臟、腎臟、肝臟以及腸道HE染色進(jìn)行組織學(xué)評價,進(jìn)一步對腸道進(jìn)行Masson染色、阿爾新藍(lán)染色以及Lysozyme免疫熒光染色觀察其功能變化,流式細(xì)胞術(shù)檢測各組小鼠血管及腸道中T細(xì)胞亞型變化情況,并采用QPCR測定抗菌肽及膽汁酸代謝相關(guān)基因的表達(dá)。結(jié)果:(1)造模四周后,與Con組相比,ANP~(-/-)組、HC組血壓均升高(P0.001),且血管壁增厚(P0.01);HA組較ANP~(-/-)組血壓明顯上調(diào)(P0.001),并超過小鼠正常血壓范圍,血管壁顯著增厚(P0.001),說明ANP缺失本身可使小鼠血壓上調(diào),高鹽飲食誘發(fā)高血壓及血管重構(gòu);(2)與Con組相比,ANP~(-/-)組、HC組小腸絨毛中杯狀細(xì)胞比例均有下調(diào)的趨勢但無統(tǒng)計學(xué)差異,且抗菌肽相關(guān)基因LYZP、α-Defa表達(dá)明顯降低(P0.01);HA組較ANP~(-/-)組杯狀細(xì)胞比例下調(diào)(P0.01),抗菌肽相關(guān)基因表達(dá)也下調(diào)(P0.01),說明ANP~(-/-)組、HC組、HA組腸道杯狀細(xì)胞及抗菌肽發(fā)生改變,提示ANP缺失本身及高鹽誘導(dǎo)后有可能引起菌群發(fā)生改變;(3)造模四周后,HC+A組較HC組血壓無明顯變化,但HA+A組較于HA組血壓明顯下調(diào)(P0.001),且抗生素處理后逆轉(zhuǎn)HA組血管壁增厚,心肌細(xì)胞肥大及腎小球萎縮等終末器官損傷,并修復(fù)腸道萎縮及纖維化病變,說明消除腸道菌群可逆轉(zhuǎn)ANP缺失小鼠高血壓終末器官損傷;(4)HA組血管壁及腸道組織中TH17細(xì)胞數(shù)相較于ANP~(-/-)組明顯上調(diào)(P0.05),HA+A組血管及腸道TH17細(xì)胞數(shù)則相較于ANP~(-/-)組明顯下調(diào)(P0.05),說明腸道菌群可能調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng);(5)HA組與ANP~(-/-)組相比,肝臟CYP7A1表達(dá)明顯上調(diào)(P0.001),腸道FXR表達(dá)無顯著性差異,HA+A組相較于HA組,肝臟CYP7A1表達(dá)明顯下調(diào)(P0.001),腸道FXR表達(dá)明顯上調(diào)(P0.001),說明腸道菌群可能調(diào)節(jié)膽汁酸合成及膽汁酸受體的激活。結(jié)論:ANP缺失可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群影響免疫系統(tǒng)變化和膽汁酸代謝,進(jìn)而介導(dǎo)血流動力學(xué)作用誘導(dǎo)鹽敏性高血壓終末器官的損害。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R544.1
【圖文】：

小鼠造模路線圖

正常小鼠血壓測定圖

圖 3-1 小鼠基因測定結(jié)果飲食四周各組小鼠的血壓變化組小鼠連續(xù)四周血壓測定情況可看出：（1）在未食用高鹽P-/-小鼠的血壓比 WT 鼠血壓高，有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01

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本文編號：2775325