【摘要】：研究背景心臟驟停(Cardiac arrest,CA)是當今心血管疾病中常見的一種急危病癥,其起病急,發(fā)病兇險,臨床病死率高。隨著心肺復蘇(Cardiopulmonary resuscitation,CPR)指南地不斷更新,CA患者恢復自主循環(huán)(Return of spontaneous circulation,ROSC)成功率得到顯著提高,但依然在全球占據(jù)較高的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)其致死原因與CPR后心功能障礙和腦損傷密切相關。其中,復蘇后心功能障礙(Post-resuscitation myocardial dysfunction,PRMD)是24~72小時內(nèi)最重要的早期死亡原因之一。因此探究心肌保護作用的方式和方法,改善復蘇后心臟收縮和舒張功能障礙,進而提高ROSC患者生存率,一直是研究者們關注的重點和熱點。在搶救CA患者過程中,美國心臟協(xié)會心肺復蘇及心血管急救指南均推薦腎上腺素作為一線藥物,能夠顯著提高ROSC成功率。然而使用腎上腺素后,其β-腎上腺素能作用如正性肌力及變時性作用會增快心率(Heart Rate,HR),引起心肌組織耗氧量過度增加和心肌血流灌注減少,其反過來又加劇了PRMD和心肌損傷。通過建立CA動物實驗發(fā)現(xiàn),β受體阻滯劑能夠減少除顫次數(shù),降低復蘇后心率和心律失常發(fā)生率,減少心肌氧耗、改善PRMD和生存時間。但是,β受體阻滯劑帶來的負性變時、負性變力和負性傳導作用可能造成的嚴重低血壓和心動過緩,限制其在PRMD患者中廣泛應用,目前僅有少數(shù)觀察性研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可改善PRMD患者預后。因此,研究一種用于改善PRMD藥物,提高患者存活率,逐漸被臨床醫(yī)務工作者所期待和重視。伊伐布雷定(Ivabradine,IVA)作為臨床上一種新型選擇性抑制超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽離子通道(Hyperpolarization-activated Cyclic nucleotide-gated channels,HCN)開放藥物,能夠抑制竇房結上I_f內(nèi)向電流4期自動去極化,減慢心率,但不影響心肌收縮力,減少心肌氧耗而不誘發(fā)心律失常。在臨床上主要用于改善慢性穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭、AMI、心律失常(竇性心動過速、房顫)患者的臨床癥狀及預后,尤其適合禁用或不耐受β受體阻斷劑者。本研究通過首次應用伊伐布雷定在豬心臟驟停模型上,探討其是否可以改善PRMD,為CPR研究提供參考,具有科學性、創(chuàng)新性和潛在應用價值。研究目的探討HCN通道抑制劑對心臟驟停家豬復蘇后心功能作用的影響。研究方法(1)選擇10頭健康雄性家豬,通過電誘發(fā)VF并維持8 min制作室顫誘導的心臟驟停模型,心臟停止8 min后實施8 min標準CPR。實驗動物恢復自主循環(huán)(Return of spontaneous circulation,ROSC)后按照隨機數(shù)字表法分成IVA組和對照組(Placebo)。(2)IVA組在ROSC第15分鐘給予靜脈推注負荷劑量IVA 5mg,然后給予IVA0.5mg/kg/h勻速持續(xù)泵入8 h;對照組ROSC后相同時間點給予等量生理鹽水。(3)持續(xù)監(jiān)測并記錄動物Baseline、ROSC后1、2、4、8 h的心率(Heart rate,HR)、平均動脈壓(Mean artery pressure,MAP)和呼氣末二氧化碳(End-tidal CO_2,ETCO_2)等血流動力學指標。(4)組織多普勒(Tissue Doppler,TD)超聲檢測Baseline、ROSC后1、2、4、8、24 h左心室舒張和收縮功能,包括二尖瓣E/A,E/e′(Mitral E/A ratio and E/e′velocity ratio)和左室射血分數(shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)。(5)抽取股靜脈血靜置分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)方法,檢測Baseline、ROSC后1、4、24 h心肌損傷標志物,包括心肌肌鈣蛋白I(Cardiac troponin I,cTnI)和N-末端前腦鈉肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)。(6)觀察和評估動物ROSC后24 h神經(jīng)功能缺損評分(Neurologic deficit score,NDS)及生存結局時間。然后實驗動物進行安樂死處置,留取心肌組織進行蘇木素-伊紅(HE)染色,高倍光學顯微鏡下觀察心肌組織病理學改變。研究結果(1)兩組動物體重、HR、MAP、ETCO_2等基礎生理學參數(shù)及除顫次數(shù)、二尖瓣E/A、E/e′、LVEF差異均無統(tǒng)計學意義。(2)10頭家豬經(jīng)過8 min室顫和8 min胸外按壓后全部復蘇成功,兩組動物ROSC成功率相同,差異無統(tǒng)計學意義(P均0.05)。(3)與VF前比較,兩組動物ROSC后HR均明顯增快,IVA組實驗動物HR在ROSC后1、2、4、8 h明顯低于Placebo組,差異有統(tǒng)計學意義(P均0.05)。(4)IVA組動物MAP、ETCO_2、PH在ROSC后1、2、4、8 h與Placebo組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P均0.05)。(5)IVA組動物左心室舒張和收縮功能在ROSC后1、2、4、8、24 h較Placebo組顯著改善,二尖瓣E/A、E/e′、LVEF優(yōu)于Placebo組,差異有統(tǒng)計學意義(P均0.05)。(6)ROSC后4h通過Pearson分析顯示二尖瓣E/A與HR呈負相關(r=-0.832,P=0.003);E/e′與HR呈正相關(r=0.905,P=0.000);LVEF與HR呈負相關(r=-0.700,P=0.024)。(7)IVA組動物血清cTnI和NT-proBNP水平在ROSC后1、4、24 h低于Placebo組,差異有統(tǒng)計學意義(P均0.05)。(8)ROSC后兩組動物均存活24 h,存活率100%,IVA組實驗動物NDS低于Placebo組,差異有統(tǒng)計學意義(P均0.05)。(9)IVA組ROSC后24 h心肌細胞損傷較對照組減輕,表現(xiàn)在間質(zhì)水腫較輕、心肌細胞壞死較少、細胞腫脹程度減輕、心肌纖維束規(guī)則,收縮帶壞死減少、炎性細胞浸潤減少。研究結論(1)采用8 min電流刺激誘發(fā)室顫加8 min心肺復蘇方式建立家豬CA模型穩(wěn)定,組織多普勒超聲能有效評估復蘇后心臟收縮和舒張功能變化。(2)復蘇后動物均存在心功能障礙和心肌損傷,主要表現(xiàn)在EF、E/A值降低,E/e′值升高及血清心肌損傷標志物cTnI、NT-proBNP濃度升高。(3)HCN通道抑制劑IVA能夠安全有效減慢心率,改善復蘇后心臟收縮功能EF值和舒張功能E/A、E/e′值,降低血清心肌損傷標志物cTnI、NT-proBNP濃度;在臨床心肺復蘇研究中具有潛在的應用前景。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R541.78
【圖文】：

圖 1 伊伐布雷定選擇性阻斷竇房結細胞中超極化激活環(huán)核苷酸門控通道開放Fig 1: Ivabradine selectively blocked the opening of hyperpolarization-activated cyclicnucleotide-gated channels in the sinoatrial node cells

圖 2 動物實驗模型Fig 2: Model of animal experiment1.3 模型制備手術完成后，等待動物蘇醒，誘導室顫前采集并記錄動物的基礎（Baseline,

圖 3 動物誘顫成功時心電監(jiān)護波形Fig 3: ECG monitoring waveform of animal successful ventricular fibrillation

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