【摘要】：[目的]1.研究昆明地區(qū)漢族人群下肢深靜脈血栓患者是否存在細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)基因和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1(VK0RC1)基因的多態(tài)性。2.基于對(duì)患者VK0RC1和CYP2C9基因多態(tài)性的研究,探討其多態(tài)性對(duì)下肢深靜脈血栓患者華法林穩(wěn)態(tài)劑量的影響。3.建立當(dāng)?shù)叵轮铎o脈血栓患者華法林的預(yù)測(cè)劑量給藥模型,為安全使用劑量的估算提供依據(jù)。[方法]1.162例服用華法林抗凝治療的下肢深靜脈血栓(LEDVT)患者為研究對(duì)象,其中女性患者66例,男性患者96例,年齡中位數(shù)為58歲。采用擴(kuò)增阻滯突變體系-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)(ARMS-PCR)檢測(cè)患者血液中CYP2C9*3(1075A/C)和 VK0RC1-1639 G/A 基因的多態(tài)性。2.記錄患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比率(INR)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等資料。3.采用相關(guān)性分析方法,探討臨床特征與華法林個(gè)體劑量的關(guān)系,綜合患者的VK0RC1和CYP2C9基因型、年齡、性別、體質(zhì)量、身高、INR值及華法林的應(yīng)用情況進(jìn)行多元逐步回歸分析建立預(yù)測(cè)劑量模型。4.另外選取20例患者,采用研究所得的預(yù)測(cè)劑量模型用藥,觀察療效。[結(jié)果]1.162例研究對(duì)象VK0RC1基因-1639G/A位點(diǎn)的AA、AG、GG型分別為85.19%(138)、13.46(22%)、1.350%(2),其中AA型華法林穩(wěn)態(tài)劑量低于AG型和GG型。2.162例研究對(duì)象CYP2C9*3(1075A/C)基因的AA、AC基因型分別為93.21%(151)、6.79%例(11),其中AC型華法林穩(wěn)態(tài)劑量低于AA型。3.CYP2C9*3(1075A/C)和VKORC1-1639G/A基因型與等位基因的頻率分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律(P0.05)。4.相關(guān)性分析顯示:患者的年齡、體質(zhì)量、CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與華法林的穩(wěn)態(tài)劑量相關(guān)。5.預(yù)測(cè)劑量模型:華法林劑量=3.401-0.027×年齡+0.015×體質(zhì)量-0.312×CYP2C9+0.979×(VKORC1-X1)+0.64X(VKORC1-X2),r=0.816。6.應(yīng)用預(yù)測(cè)劑量模型所推薦使用的劑量療效好,未出現(xiàn)不良事件的發(fā)生。[結(jié)論]1.昆明地區(qū)漢族下肢深靜脈血栓患者存在VKORC1和CYP2C9基因的多態(tài)性。2.所入選患者中的預(yù)測(cè)劑量模型推薦的劑量與實(shí)際的穩(wěn)態(tài)劑量具有顯著相關(guān)性。3.應(yīng)用所建立的預(yù)測(cè)劑量模型可較為準(zhǔn)確地評(píng)估華法林的使用劑量。4.可運(yùn)用預(yù)測(cè)劑量模型推薦的劑量進(jìn)行試驗(yàn)性用藥。
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R543.6
【圖文】：

圖１邋ＶＫ０ＲＣ１－１６３９Ｇ／Ａ基因的酶切結(jié)果逡逑注：Ｍ：ＤＮＡ邋Ｍａｒｋｅｒ邋Ｍ型１、３、４道ＧＧ型２道ＡＧ型６、７逡逑

６泳道逡逑ＰＣＲ－ＲＦＬＰ邋確定邋ＣＹＰ２Ｃ９＊邋３邋基因和邋ＶＫ０ＲＣ１－１６３９Ｇ／Ａ邋基因的多態(tài)性，ＣＹＰ２Ｃ９＊逡逑３基因野生型純合子ＡＡ型為１５４ｂｐ，為圖２中第１、３、４、５、７泳道，突變雜逡逑合子ＡＣ型１０６ｂｐ、４８ｂｐ，為圖２中第２、６泳道。ＶＫ０ＲＣ１－１６３９Ｇ／Ａ基因突變純合逡逑子Ｍ型為２９０ｂｐ，為圖１中第１、３、４、５泳道。突變雜合子ＡＧ型為２９０ｂｐ、１６８ｂｐ、逡逑１２２ｂｐ，如圖１中第６、７泳道。野生型純合子ＧＧ型為１６８ｂｐ、１２２ｂｐ，為圖１中逡逑第２泳道。將所有樣本采用ＲＦＬＰ內(nèi)切酶發(fā)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果ＶＫ０ＲＣ１基因突變純逡逑合子ＡＡ型有１３８例，突變雜合子ＡＧ型２２例，野生型純合子ＧＧ型２例；ＣＹＰ２Ｃ９逡逑＊邋３基因野生型純合子Ｍ型１５１例，突變雜合子ＡＣ型１１例。逡逑２．邋ＣＹＰ２Ｃ９邋＊邋３和ＶＫ０ＲＣ１－１６３９邋Ｇ＞Ａ基因型分類與等位基因頻率結(jié)果逡逑經(jīng)ＡＲＭＳ－ＰＣＲ檢測(cè)，ＣＹＰ２Ｃ９邋＊邋＿邋３基因型有１５１例野生型純合子ＡＡ型逡逑（９３．２１％）

型在（ＶＫＯＲＣ１－Ｘ１）輸入邋１，（ＶＫ０ＲＣｎ－Ｘ２）輸入邋０；邋ＧＧ邋型（ＶＫＯＲＣ１－Ｘ１）輸入邋０，逡逑（ＶＫ０ＲＣ１－Ｘ２）輸入１。預(yù)測(cè)劑量與穩(wěn)態(tài)劑量的差值為（０．２６５±０．２９９）邋ｍｇ／ｄ，逡逑相關(guān)系數(shù)為０．８１６，具有顯著相關(guān)性，詳見圖３。逡逑２４逡逑

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2769631