【摘要】：研究背景及目的在細(xì)胞及器官層面上的研究已證實(shí),高血鉀能通過拮抗鈣超載途徑達(dá)到減輕心肌缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury,IRI)的作用,但高血鉀是否也能減輕腦的IRI,目前尚未有相關(guān)研究證實(shí)。在臨床工作中,患者出現(xiàn)心跳驟停(cardiac arrest,CA)以及醫(yī)護(hù)人員對(duì)其所實(shí)施心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation,CPR)的搶救過程,本質(zhì)上復(fù)制了一個(gè)全身器官、組織的IRI模型。在CA/CPR背景下,高血鉀是否也能在整體層面上減輕全身器官、組織、特別是心和腦的IRI,進(jìn)而改善CPR的療效,目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過臨床病例的回顧和觀察,探索高血鉀引起的CA患者經(jīng)長時(shí)間CPR搶救后能夠復(fù)蘇成功、且不遺留神經(jīng)系統(tǒng)損害的潛在機(jī)制,提出高血鉀對(duì)心腦缺血再灌注損傷可能具有一定的保護(hù)作用的科學(xué)假設(shè);通過應(yīng)用實(shí)驗(yàn)研究的手段,從整體、器官和分子生物學(xué)等不同層面上驗(yàn)證該假設(shè),為提高CPR成功率及CPR成功后腦保護(hù)的研究提供新的思路。方法1、具體回顧兩例臨床上因高鉀血癥致CA的患者,經(jīng)長時(shí)間CPR后恢復(fù)自主循環(huán)(restoration of spontaneous circulation,ROSC)、且無明顯神經(jīng)系統(tǒng)損害的病例,結(jié)合臨床特點(diǎn)及相關(guān)文獻(xiàn),分析潛在可能的病理生理機(jī)制。2、研究高血鉀預(yù)處理對(duì)SD大鼠CPR效果及心肌順應(yīng)性的影響:將90只雄性SD大鼠隨機(jī)分成高血鉀預(yù)處理組和對(duì)照組(45只/組),通過靜脈途徑預(yù)先分別予氯化鉀(potassium chloride,KCl)80 ug/g或等量生理鹽水(normal saline,NS)干預(yù),監(jiān)測(cè)心電和動(dòng)脈血壓。兩組大鼠均接受相同的電刺激法誘導(dǎo)心室顫動(dòng)、建立CA/CPR模型;根據(jù)CA持續(xù)時(shí)間的不同(6min、9min和12min),將每組CA大鼠按抽簽法進(jìn)一步分成3個(gè)亞組(15只/組),在經(jīng)歷各自CA持續(xù)時(shí)間后開始CPR。統(tǒng)計(jì)各組大鼠復(fù)蘇成功率和CPR時(shí)間;對(duì)復(fù)蘇失敗的大鼠,記錄終止CPR前按壓狀態(tài)下的舒張壓,并立即進(jìn)行尸檢,進(jìn)行心臟硬度評(píng)分并統(tǒng)計(jì)各組大鼠“石頭心”的發(fā)生率。其中,誘發(fā)CA的標(biāo)準(zhǔn):心電監(jiān)護(hù)顯示心室顫動(dòng)或無脈性電活動(dòng)、有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)顯示無搏動(dòng)波,平均動(dòng)脈壓10 mm Hg。CA持續(xù)時(shí)間:自電刺激誘發(fā)CA開始到CPR開始的時(shí)間。ROSC的標(biāo)準(zhǔn):心電監(jiān)護(hù)示室上性節(jié)律(包括竇性、房性或交界性心律)伴有平均動(dòng)脈壓≥50mm Hg,持續(xù)5min以上。CPR時(shí)間:自CPR開始到ROSC的時(shí)間。復(fù)蘇失敗的定義:持續(xù)CPR10min未能ROSC。“石頭心”的定義:根據(jù)指尖接觸心臟體感的不同,將心臟硬度分為5級(jí),每級(jí)記1分,最高5分,評(píng)分越高心臟硬度越大,心臟硬度評(píng)分≥3分定義為形成“石頭心”。3、研究高血鉀預(yù)處理對(duì)SD大鼠局灶性腦IRI及鈣超載的影響:將120只雄性SD大鼠隨機(jī)分為4組(30只/組):高血鉀80ug/g預(yù)處理(HK80)組、高血鉀40ug/g預(yù)處理(HK40)組、NS組和假手術(shù)組。除假手術(shù)組外,其他3組大鼠通過靜脈途徑預(yù)先分別予KCl 80ug/g、40ug/g或等量NS,然后采用tMCAO建立大鼠局灶性腦IRI模型,在大鼠腦局灶缺血90min后予再灌注24h。觀測(cè)高血鉀預(yù)處理組大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分、腦梗死范圍、腦組織切片鏡下形態(tài)、腦組織K~+、Ca~(2+)和鈣調(diào)蛋白(calmodulin,Ca M)濃度,Ca-ATPase活性及鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,Ca MKⅡ)和鈉鈣交換體(Na~+/Ca~(2+)exchanger,NCX)1蛋白免疫印跡表達(dá)情況與NS組和假手術(shù)組比較是否有差異。結(jié)果1、兩位患者都有發(fā)生高鉀血癥的明顯誘因和伴發(fā)疾病,發(fā)病時(shí)都有意識(shí)喪失和CA、都經(jīng)歷了長時(shí)間的CPR(45分鐘和197分鐘),但ROSC后都無明顯神經(jīng)系統(tǒng)損害;分析其機(jī)制可能與高血鉀在一定程度上拮抗心腦鈣超載、減輕IRI有關(guān)。2、CA/CPR模型在電刺激誘發(fā)大鼠CA后,隨著CA持續(xù)時(shí)間的延長,高血鉀預(yù)處理組與對(duì)照組中復(fù)蘇成功大鼠的數(shù)量減少;比較各CA持續(xù)時(shí)間亞組大鼠的復(fù)蘇成功率,高血鉀預(yù)處理組均高于對(duì)照組:CA6min,高血鉀預(yù)處理組大鼠全部復(fù)蘇成功(100%),對(duì)照組有8只大鼠復(fù)蘇成功(53.3%);CA9min,高血鉀預(yù)處理組有9只大鼠復(fù)蘇成功(60.0%),對(duì)照組有2只大鼠復(fù)蘇成功(13.3%);CA12min,高血鉀預(yù)處理組有5只大鼠復(fù)蘇成功(33.3%),而對(duì)照組大鼠全部復(fù)蘇失敗。在CPR所需時(shí)間上,各相同CA持續(xù)時(shí)間亞組對(duì)比,高血鉀預(yù)處理組CPR時(shí)間均明顯少于對(duì)照組(CA6min:1.17±0.41 vs 6.39±0.74,P0.05;CA9min:3.33±0.83 vs 7.85±0.92,P0.05)。在CA9min和12min復(fù)蘇失敗的大鼠中,高血鉀預(yù)處理組大鼠的心臟硬度評(píng)分均低于對(duì)照組(CA9min:1.7±0.6 vs 4.2±0.7,P0.05;CA12min:1.9±0.7 vs 4.7±0.5,P0.05),高血鉀預(yù)處理組大鼠“石頭心”的發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組(CA9min:0 vs 100%,P0.05;CA12min:20.0%vs 100%,P0.05)。終止CPR前通過按壓得到的舒張壓(mm Hg)對(duì)比,高血鉀預(yù)處理組明顯高于對(duì)照組(CA9min:26.4±5.3 vs-1.2±3.8,P0.05;CA12min:26.2±5.2 vs-1.1±3.3,P0.05),提示經(jīng)高血鉀預(yù)處理大鼠的心肌仍有一定的順應(yīng)性、維持一定的舒張功能,而對(duì)照組大鼠在終止CPR前未能通過按壓維持一定的舒張壓,其舒張壓甚至出現(xiàn)負(fù)值。3、t MCAO模型再灌注24h后,高血鉀預(yù)處理組(HK80和HK40)大鼠神經(jīng)功能評(píng)分明顯高于NS組(HK80 vs NS:15.17±2.03 vs 12.67±1.49,P0.05;HK40 vs NS:14.83±1.07 vs 12.67±1.49,P0.05)。高血鉀預(yù)處理組大鼠腦組織染色后的梗死范圍(%)明顯小于NS組(HK80 vs NS:8.72±1.62 vs 20.71±3.04,P0.05;HK40 vs NS:13.29±2.07 vs 20.71±3.04,P0.05);且HK80組大鼠的腦梗死范圍(%)小于HK40(HK80 vs HK40:8.72±1.62 vs 13.29±2.07,P0.05)。鏡下觀察各組大鼠腦組織切片,相比于NS組,高血鉀預(yù)處理組鏡下顯示更規(guī)則的細(xì)胞排列和更少的核固縮。在大鼠腦組織生化指標(biāo)的測(cè)定中,再灌注24h后高血鉀預(yù)處理組較NS組大鼠腦組織的K+濃度更高(HK80 vs NS:1.2112±0.0155 vs 0.9789±0.0368,P0.05;HK40 vs NS:1.0461±0.0410 vs 0.9789±0.0368,P0.05)、Ca2+濃度(HK80 vs NS:0.0971±0.001 vs 0.1406±0.001,P0.05;HK40 vs NS:0.1121±0.001 vs 0.1406±0.001,P0.05)和Ca M濃度(HK80 vs NS:59.5432±4.6084 vs 72.3386±3.5612,P0.05;HK40 vs NS:62.5883±4.5471 vs72.3386±3.5612,P0.05)更低,Ca-ATPase的活性更高(HK80 vs NS:4.3129±0.2454 vs 3.4213±0.2941,P0.05;HK40 vs NS:3.9456±0.2681 vs3.4213±0.2941,P0.05),同時(shí)Ca MKⅡ(HK80 vs NS:0.731±0.061 vs0.964±0.059,P0.05;HK40 vs NS:0.456±0.042 vs 0.964±0.059,P0.05)和NCX1(HK80 vs NS:0.348±0.043 vs 0.463±0.072,P0.05;HK40 vs NS:0.423±0.066 vs 0.463±0.072,P0.05)蛋白免疫印記的表達(dá)高血鉀預(yù)處理組較NS組明顯下調(diào)。上述指標(biāo)在兩個(gè)高血鉀預(yù)處理組之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但在鉀濃度更高的HK80組表現(xiàn)出更好的趨勢(shì)。結(jié)論高血鉀預(yù)處理能提高SD大鼠心、腦組織對(duì)IRI的耐受性,通過拮抗鈣超載途徑提高CA/CPR大鼠復(fù)蘇成功率、縮短CPR時(shí)間、改善大鼠心肌順應(yīng)性、減少CPR過程中“石頭心”的發(fā)生率,并能通過抑制鈣超載減輕大鼠局灶性腦IRI。本研究在一定程度上解釋了文中提到的兩位高鉀血癥致CA患者,經(jīng)歷長時(shí)間CPR的復(fù)蘇效果相對(duì)較好的原因,也為今后探索如何提高CPR療效、減輕CPR后腦損傷提供一條新思路。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R541.78;R589.4
【圖文】：

圖 1-1 心肺復(fù)蘇成功后復(fù)查患者心電圖結(jié)果。 1-1: The result of patient's electrocardiogram after successful cardiopulmonary resuscitatio

圖 1-2 患者住院期間血鉀濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果。Fig 1-2: The result of serum potassium concentration during the patient's hospital stay.

圖 1-3 患者急診心跳驟停前心電圖結(jié)果。Fig 1-3: The electrocardiogram result before cardiac arrest occurred to the patient.

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本文編號(hào)：2760124