【摘要】：研究背景糖尿病心肌病是指由糖尿病引起的心肌損傷,是糖尿病人口死亡率高的重要原因。糖尿病心肌病的臨床表現(xiàn)包括心室擴張、收縮功能下降、舒張功能不全、射血分數(shù)降低,最終導致心力衰竭。其發(fā)病機制主要為多種病理因素誘導的心肌細胞的凋亡、肥厚與纖維化,從而引起左室重構(gòu)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)在糖尿病中被激活,對糖尿病引起的心肌損害有促進作用。抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)可保護糖尿病心肌病的左室重構(gòu)與心力衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是治療高血壓等心血管疾病的首選藥物,同時也是預防糖尿病心血管并發(fā)癥的一線藥物。培哚普利是一種長效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,其在糖尿病心肌病中的治療作用尚未完全明確。PI3K/Akt信號通路在糖尿病中被激活,FoxO1是該通路重要的下游介質(zhì),引起細胞的凋亡及纖維化等。本實驗旨在建立糖尿病心肌病大鼠模型,探討培哚普利在糖尿病心肌病左室重構(gòu)及心功能損傷中的作用及可能相關(guān)的信號通路。研究目的研究培哚普利對糖尿病心肌病大鼠左室重構(gòu)與心功能的影響及其作用機制。研究方法1.建立大鼠糖尿病心肌病模型40只Sprague-Dawley雄性大鼠(100-120g、8周齡)隨機分為三組:對照組(n=10)、糖尿病心肌病組(n=15)、糖尿病心肌病+培哚普利組(n=15)。對照組給予正常飲食,糖尿病心肌病組和糖尿病心肌病+培哚普利組給予高脂飲食。4周后,高脂飲食喂養(yǎng)的所有大鼠行腹腔注射STZ檸檬酸鹽緩沖液(35 mg/kg)。繼續(xù)上述喂養(yǎng)一周,取大鼠尾靜脈血檢測空腹血糖,若血糖值≥11.1 mol/L 則認為糖尿病大鼠模型建模成功。繼續(xù)喂養(yǎng)8周后,正常組大鼠給予正常飲食;糖尿病心肌病組大鼠給予高脂飲食和生理鹽水灌胃;糖尿病心肌病+培哚普利組大鼠給予高脂飲食和培哚普利(4 mg/kg)灌胃。上述干預8周后,檢測所有大鼠心功能,處死大鼠并留取左室組織以備后續(xù)試驗。2.超聲心動圖應(yīng)用二維及M超聲評價大鼠左室功能。3.大鼠左室重構(gòu)的評價應(yīng)用天狼猩紅染色檢測心肌膠原蛋白表達;應(yīng)用Tunel染色檢測心肌細胞凋4.Western blot提取大鼠左室心肌,檢測caspase3、p-caspase3、collagenⅠ、collagenⅢ、p-Akt、p-FoxO1的蛋白表達水平。5.統(tǒng)計學分析實驗重復三次,所得數(shù)據(jù)由均數(shù)±標準差(Mean±SD)表示。p0.05認為有統(tǒng)計學差異。研究結(jié)果1.培哚普利改善糖尿病心肌病大鼠的心功能損害。糖尿病組大鼠的左室射血分數(shù)及短軸縮短率較正常組大鼠顯著降低(p(0.05):培哚普利干預后,由糖尿病引起的左室射血分數(shù)及短軸縮短率的降低均顯著改善(p0.05)。2.培哚普利改善糖尿病心肌病大鼠左室重構(gòu)。糖尿病組大鼠較正常組大鼠的左室組織心肌細胞凋亡增加,心肌膠原纖維沉積增多;Western blot結(jié)果顯示,糖尿病大鼠心肌組織caspase3、collagen Ⅰ、collagen Ⅲ的蛋白表達較正常組大鼠顯著增加(p0.05)。培哚普利干預后可顯著改善糖尿病引起的左室重構(gòu)。3.培噪普利調(diào)節(jié)糖尿病心肌病大鼠心肌組織Akt-FoxO1的蛋白表達。與正常組大鼠相比,糖尿病組大鼠左室心肌組織p-Akt的蛋白表達水平降低,p-FoxOl的蛋白表達水平增高(p0.05)。培哚普利治療后,p-Akt的蛋白表達水平增高,p-Fox01的蛋白表達水平降低(p0.05)。研究結(jié)論1.培哚普利保護糖尿病心肌病大鼠的左室重構(gòu)及心功能損害;2.培哚普利對糖尿病心肌病大鼠心功能的保護作用與Akt-FoxO1通路有關(guān)。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R587.2;R542.2
【圖文】：

逡逑圖２逡逑Ａ逡逑對照組邐ＤＣＭ組邐ＤＣＭ＋培哚普利組逡逑Ｔｕｎｅｌ逡逑ｉ逡逑—邋—邋、邋邐逡逑０邐對照組邐ＤＣＭ組ＤＣＭ＋培哚普利組邋ｃ邋ｎ逡逑ｃｉｅａｖｅｄ－ｃａｓｐａｓｅ３邋ｍ／ｔＫ／Ｋｍ邐—１．逡逑N逡逑0ａｓｐａｓｅ３邐Ｈ邋＾逡逑Ｍｅｎ邐ｉ邋０0ｉ＾Ｐ＿ｉＶ—ＩＶ－逡逑對照紹邐ＤＣＭ綰ＤＣ邋Ｗ？培垛費利組逡逑圖２培哚普利改善糖尿病心肌病大鼠心肌細胞凋亡。Ａ：邋Ｔｕｎｅｌ檢測大鼠心肌細逡逑胞凋亡程度；Ｂ－Ｃ：邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ檢測大鼠心肌細胞ｃａｓｐａｓｅ３的蛋白表達水平。逡逑＊／？＜０．０５ｖｓ．對照組；ＶｃＯ．ＯＳｖｓ．ＤＣＭ邋組。逡逑３７逡逑

逡逑圖３逡逑Ａ逡逑對照組邐ＤＣＭ組邐ＤＣＭ＋培哚普利組逡逑■■■■■■邋Ｂ＇－＇－逡逑Ｂ邐ＣＤ逡逑對照組ＤＣＭ組ＤＣＭ＋培哚普利組逡逑肢原丨／Ｉ邐；．］邐＾逡逑＿邋一胃一＿！：Ｊ邐＃逡逑一組邐ＤＣＭ邋組邋ＯＣＭ？腕替科組邐５＊５邋ＤＣＭＩＳ邋ＤＣ＾？？ｌ＞ｉｔＳ逡逑圖３培哚普利改善糖尿病心肌病大鼠心肌纖維化。Ａ：天狼猩紅染色檢測大鼠心逡逑肌間質(zhì)膠原沉積？，邋Ｂ＿Ｄ：邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ檢測大鼠心肌組織膠原Ｉ、膠原ＩＩＩ的蛋白表逡逑達水平。＊ｐ＜0．0５ｖｓ．對照組；Ｖ＜０．０５ｖｓ．邋ＤＣＭ邋組。逡逑３８逡逑

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本文編號：2739129