【摘要】：第1章引言我們假設RhoE可通過調控NF-κB信號,在心肌梗死中發(fā)揮心肌保護作用。本研究以RhoE為基點,建立RhoE單倍不足和過表達小鼠,在明確基因工程小鼠構建成功的基礎上,建立小鼠在體MI模型,從炎癥、梗死面積、心功能和生存率等角度觀察不同表達量RhoE對MI后小鼠心臟的影響;之后通過在體MI模型和成年小鼠心肌細胞分離和培養(yǎng)實驗,觀察RhoE與NF-κB信號的相互影響;通過以上實驗闡明RhoE與NF-κB信號串擾在MI中的保護作用機制,為CVD的治療提供科學依據和理論支持。第2章RhoE缺陷對心肌梗死的影響目的:探討RhoE缺陷對小鼠MI后炎癥、梗死面積、心功能和生存率的影響。方法:構建RhoE單倍不足小鼠,建立小鼠在體MI模型,于術后第3天使用Western blotting檢測心臟中RhoE蛋白水平、炎癥細胞標志物,qRT-PCR檢測炎癥因子水平,TTC染色檢測心肌梗死面積大小,超聲檢測心臟EF值;觀察MI術后1周內小鼠生存率。結果:RhoE缺陷小鼠心臟中RhoE蛋白表達量明顯降低,RhoE缺陷促使MI后心肌中F4/80、Ly-6G表達量明顯升高,心肌中IL-1β、TNF-α、MMP2和MMP9基因mRNA水平明升高,心肌梗死面積擴大,心臟EF值降低,MI后1周小鼠生存率更低。小結:RhoE缺陷可加劇MI后心肌炎癥,擴大梗死面積,降低心功能和短期生存率。第3章RhoE過表達對心肌梗死的保護作用目的:探討RhoE過表達對小鼠MI后炎癥、梗死面積、心功能和生存率的影響。方法:構建心臟特異性RhoE轉基因小鼠,建立小鼠在體MI模型,于術后第3天使用Western blotting檢測心臟中RhoE蛋白水平、炎癥細胞標志物,qRT-PCR檢測炎癥因子水平,TTC染色檢測心肌梗死面積大小,超聲檢測心臟EF值;觀察MI術后1周內小鼠生存率。結果:RhoE轉基因小鼠心臟中RhoE蛋白表達量明顯升高,RhoE過表達使MI后心肌中F4/80、Ly-6G表達量明顯降低,心肌中IL-1β、TNF-α、MMP2和MMP9基因mRNA水平明降低,心肌梗死面積縮小,心臟EF值升高,MI后1周小鼠生存率與WT組相近。小結:RhoE具有內源性心肌保護作用,RhoE過表達可減輕MI后心肌損傷、減輕炎癥,縮小梗死面積,保護心功能,并提高MI后小鼠的短期生存率。第4章心肌梗死中,RhoE負調控NF-κB活化發(fā)揮心肌保護作用目的:體內外實驗探討RhoE對NF-κB信號活化的影響。方法:在RhoE缺陷和過表達小鼠體內建立MI模型,于術后第3天,Western blotting檢測細胞核p65和p50表達量;從RhoE缺陷和過表達小鼠心臟中分離心肌細胞,使用TNF-α刺激培養(yǎng)的心肌細胞,Western blotting檢測細胞核p65和p50表達量。結果:RhoE缺陷小鼠MI模型中,細胞核p65和p50表達量顯著升高,而RhoE過表達后,細胞核p65和p50表達量明顯降低;在有/無TNF-α刺激的心肌細胞中,RhoE缺陷均促進了細胞核p65和p50表達量的顯著升高,而RhoE過表達后顯著降低了核p65和p50表達量。小結:RhoE可直接抑制NF-κB信號中p50和p65蛋白核轉位,負調控NF-κB信號活化,對抗炎癥,發(fā)揮心肌保護作用。第5章結論結論:RhoE在心肌梗死損傷中具有內源性心肌保護作用,可提高MI后小鼠的生存率;RhoE可能直接負調控NF-κB信號活化,減少NF-κB蛋白核轉位,抑制炎癥,縮小梗死面積,增強心功能,減輕MI損傷。
【學位授予單位】：南昌大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R542.22

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本文編號：2732569