【摘要】：動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis)目前被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為屬于一種脂質(zhì)代謝障礙相關(guān)的慢性炎癥性血管病變,是導(dǎo)致臨床中急性心肌梗死、腦梗死等血管阻塞性疾病的最主要病理生理基礎(chǔ)之一。目前對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成機(jī)制的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)是脂質(zhì)沉積學(xué)說(shuō)。參與病變血管動(dòng)脈斑塊形成的細(xì)胞,既包括原位血管的細(xì)胞,如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞,還包括血管外細(xì)胞,如單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞等。目前已有研究證據(jù)提示這些非血管原位細(xì)胞,如單核-巨噬細(xì)胞,在動(dòng)脈斑塊中進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。Ⅰ型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor-1,FGFR1)屬于FGFR家族一員,通過(guò)與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors,FGFs)相互作用后二聚化,發(fā)生磷酸化激活后,通過(guò)細(xì)胞生物信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng),激活成纖維生長(zhǎng)因子受體底物(FGF receptor substrate 2,FRS2),進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞中核心信號(hào)蛋白,如磷酸脂酶Cγ(phospholipase Cγ,PLCγ)等,影響著機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞增殖與存活、代謝調(diào)控等多方面的生長(zhǎng)狀態(tài)。目前為止,FGFR1的相互作用配體除最經(jīng)典的FGFs,還有后來(lái)被發(fā)現(xiàn)的其他多種非經(jīng)典配體,例如有神經(jīng)細(xì)胞黏附分子、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)及肝素等。臨床研究發(fā)現(xiàn)多種癌癥發(fā)生中伴隨著腫瘤組織內(nèi)FGFR1過(guò)表達(dá)或突變激活,從而促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤快速發(fā)展;因此,FGFR1也被廣泛認(rèn)為是一類重要抗腫瘤藥物靶標(biāo),目前已有三個(gè)FGFR1小分子抑制劑進(jìn)入抗腫瘤2期臨床試驗(yàn)階段。近年來(lái),FGFR1在非腫瘤疾病的研究進(jìn)展陸續(xù)受到關(guān)注。值的注意的是,FGFR1在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的具體作用以及作用機(jī)制,卻鮮有報(bào)道。但是,近期研究結(jié)果提示,FGFR1很可能也是動(dòng)脈粥樣硬化的潛在調(diào)控位點(diǎn)。在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中FGFR1被發(fā)現(xiàn)高表達(dá)于病變血管;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),FGFR1特異性抑制劑SU5402干預(yù)經(jīng)典的動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型(載脂蛋白E敲除小鼠,ApoE-/-小鼠),動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展得到控制。在本研究中,我們通過(guò)構(gòu)建在體ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型和離體的巨噬細(xì)胞泡沫化模型,嘗試研究FGFR1在動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用,并探討可能的信號(hào)傳導(dǎo)通路。本研究將分三部分內(nèi)容從不同角度進(jìn)行闡述。第一部分動(dòng)脈粥樣硬化中FGFR1異常表達(dá)目的:明確FGFR1在動(dòng)脈粥樣硬化中FGFR1的表達(dá)及分布。方法:通過(guò)高脂飲食(high fat diet,HFD)誘導(dǎo)ApoE-/-小鼠形成動(dòng)脈粥樣硬化模型,以低脂飲食(low fat diet,LFD)喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠作為對(duì)照。相應(yīng)飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠16周后處死后取主動(dòng)脈,運(yùn)用Western Blot和免疫組化方法檢測(cè)小鼠動(dòng)脈p-FGFR 1和FGFR1的蛋白水平;利用組織動(dòng)脈冰凍切片做FGFR1與CD31/CD68/α-SMA的熒光雙染觀察FGFR1在各細(xì)胞中的表達(dá)水平;采用密度梯度離心法從動(dòng)脈粥樣硬化患者和正常人群的外周血獲取單個(gè)核細(xì)胞,分別提取mRNA與總蛋白,實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-PCR)檢測(cè)FGFR1的mRNA水平,Western Blot檢測(cè)細(xì)胞FGFR1的蛋白水平。結(jié)果:Western Blot實(shí)驗(yàn)提示相較于LFD小鼠,HFD組ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈中FGFR1磷酸化激活水平明顯升高;組織免疫熒光實(shí)驗(yàn)也提示HFD組ApoE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化血管中高表達(dá)FGFR1的巨噬細(xì)胞的細(xì)胞百分比顯著升高;高表達(dá)FGFR1的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量顯著下降;高表達(dá)FGFR1的平滑肌細(xì)胞數(shù)目在兩組間無(wú)明顯差異。此外,動(dòng)脈粥樣硬化患者的單個(gè)核細(xì)胞中FGFR1蛋白和mRNA水平相較于正常人群均顯著升高。結(jié)論:動(dòng)脈粥樣硬化病變血管及外周單個(gè)核細(xì)胞中FGFR1激活水平顯著提高,并且巨噬細(xì)胞FGFR1的高表達(dá)可能和動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程相關(guān)。第二部分 FGFR1抑制劑有效緩解高脂喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展目的:觀察FGFR1抑制劑對(duì)高脂喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展的影響。方法:借助高脂飲食喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠構(gòu)建血管粥樣硬化模型,并給予一定劑量(10mg/kg/天或20mg/kg/天,隔天一次)的FGFR1抑制劑AZD4547灌胃治療,16周后處死小鼠取主動(dòng)脈,運(yùn)用油紅O染色法檢測(cè)小鼠胸腹主動(dòng)脈動(dòng)脈整體斑塊形成情況;運(yùn)用免疫組化方法和RT-PCR檢測(cè)小鼠動(dòng)脈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CD36)的蛋白表達(dá)和mRNA水平;通過(guò)RT-PCR檢測(cè)小鼠動(dòng)脈中白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在轉(zhuǎn)錄水平的變化;通過(guò)免疫組化檢測(cè)小鼠主動(dòng)脈中IL-6、TNF-α和CD68表達(dá)水平,評(píng)估血管炎癥和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)水平;利用二氫乙啶(DHE)染色與3-硝基酪氨酸(3-NT)免疫組化染色觀察小鼠動(dòng)脈氧化應(yīng)激水平。結(jié)果:與單純高脂飲食喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠,高脂喂養(yǎng)的同時(shí)接受FGFR1抑制劑AZD4547干預(yù)的ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積減少,血管CD36和CD68表達(dá)降低,炎癥因子表達(dá)減少,動(dòng)脈氧化應(yīng)激水平減輕。結(jié)論:FGFR1抑制劑AZD4547可降低炎癥與氧化反應(yīng),并顯著緩解高脂喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展,說(shuō)明了 FGFR1可能通過(guò)介導(dǎo)炎癥與氧化應(yīng)激調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化病程的發(fā)生與發(fā)展。第三部分FGFR1在巨噬細(xì)胞中的作用及機(jī)制研究目的:觀察FGFR1在巨噬細(xì)胞中的作用和機(jī)制探討。方法:提取原代巨噬細(xì)胞(MPM)并培養(yǎng),利用FGFR1抑制劑AZD4547預(yù)處理,ox-LDL刺激15分鐘后,裂解細(xì)胞并提取總蛋白,Western Blot檢測(cè)p-FGFR1、FGFR1的表達(dá);siRNA干預(yù)沉默凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體(Lectin Like Oxidized Low Density Lipoprotein Receptor 1,Lox-1),ox-LDL 刺激 15 分鐘后,裂解細(xì)胞并提取總蛋白,檢測(cè)p-FGFR1、FGFR1的表達(dá);ox-LDL刺激24小時(shí)后,運(yùn)用油紅O染色法檢測(cè)細(xì)胞脂質(zhì)堆積程度;運(yùn)用免疫熒光方法、細(xì)胞流式檢查和Western Blot檢測(cè)巨噬細(xì)胞的CD36表達(dá);siRNA干預(yù)沉默F(xiàn)RS2和PLCy或通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ(peroxisome proliferator-activated receptor,PPARy)激動(dòng)劑羅格列酮和抑制劑GW9662調(diào)控PPARγ激活水平,隨后ox-LDL刺激巨噬細(xì)胞,免疫熒光方法檢測(cè)脂質(zhì)堆積,RT-PCR和ELISA檢測(cè)細(xì)胞炎癥因子(IL-6和TNF-α)的mRNA和蛋白分泌水平,二氫乙錠(DHE)和2',7'-二氯熒光黃雙乙酸鹽(DCF-DA)染色法檢測(cè)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激。結(jié)果:ox-LDL干預(yù)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞FGFR1的磷酸化激活及脂質(zhì)堆積;FGFR1抑制劑AZD4547預(yù)處理后,ox-LDL對(duì)巨噬細(xì)胞FGFR1的磷酸化降低;siRNA抑制Lox1表達(dá)后,ox-LDL對(duì)FGFR1的磷酸化作用被阻斷。通過(guò)siRNA抑制CD36表達(dá)或用AZD4547干預(yù)后,結(jié)果顯示巨噬細(xì)胞脂質(zhì)堆積程度降低。通過(guò)siRNA抑制FRS2、PLCy和用PPARy的激動(dòng)劑和抑制劑預(yù)處理后,結(jié)果顯示抑制PPARy可降低巨噬細(xì)胞脂質(zhì)堆積。通過(guò)siRNA抑制PLCγ、FRS2、PPARy和用PPARy的激動(dòng)劑和抑制劑預(yù)處理后,結(jié)果顯示抑制PLCγ可有效降低細(xì)胞炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。結(jié)論:FGFR1抑制劑AZD4547可降低巨噬細(xì)胞的細(xì)胞炎癥、氧化反應(yīng)與脂質(zhì)堆積,并且FGFR1可能通過(guò)PLCγ介導(dǎo)ox-LDL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激,并通過(guò)PPARγ/CD36介導(dǎo)ox-LDL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)堆積。
【圖文】：

ｍｇ／ｄｌ）和甘油三醋（１２１．９±１８．４邋ｖｓ邋５８．４±８．４邋ｍｇ／ｄｌ）水平明顯升高。Ｗｅｓｔｅｒｎ邋Ｂｌｏｔ逡逑顯示ＨＦＤ喂養(yǎng)的ＡｐｏＥｖ—小鼠主動(dòng)脈ＦＧＦＲ１磷酸化的水平較ＬＦＤ喂養(yǎng)的小鼠增加逡逑（圖１Ａ）。免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)主動(dòng)脈組織ＦＧＦＲ１磷酸化水平也進(jìn)一步證實(shí)了逡逑這一結(jié)果（圖１Ｂ）。這些結(jié)果顯示小鼠動(dòng)脈粥樣硬化血管中ＦＧＦＲ１磷酸化和活性逡逑增加。逡逑Ａ邐Ｂ逡逑ＡｐｏＥ－／－邋ＬＦ邐ＡｐｏＥ＾ＨＦ邐ＡｐｏＥ邋ｙ－ＬＦ邋ＡｐｄＥ邋ＨＦ逡逑Ｐ－ＦＧＦＲ１邐ＨＰ邐％逡逑ｆｇｆｒｉ邋ｍｍｍ邐之逡逑Ｔ－逡逑ａ：邐Ｑ逡逑＝￥邐ｍ邋８１邐＃＃＃逡逑ｃｒ邐＃＃邐［２邐—ｒ－逡逑１．２－邐Ｈ逡逑ｆｊｎ邋＿邋ｒｌａ＿Ｂ＿逡逑ＡｐｏＥ／＿ＬＦ邋ＡｐｏＥ－＂ＨＦ邐ＡｐｏＥ邋１邋ＬＦ邋ＡｐｏＥ＇邋ＨＦ逡逑圖１邋ＨＦＤ喂養(yǎng)的ＡｐｏＥ—ｚ？小鼠動(dòng)脈中的ＦＧＦＲＩ顯著激活。逡逑Ａ．

邋ＣＤ３１和ａ－ＳＭＡ作為巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的標(biāo)記蛋逡逑白做雙重免疫熒光染色，并用ＤＡＰＩ顯示細(xì)胞核。染色結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，逡逑ＦＧＦＲ１與ＣＤ６８在高脂組小鼠血管中高表達(dá)，且在表徸分布上具有相似性（圖２）；逡逑相較與對(duì)照組，高脂組小鼠血管ＣＤ３１陽(yáng)性細(xì)胞中表達(dá)ＦＧＦＲ１的細(xì)胞比例有所降逡逑低（圖３）；此外，ａ－ＳＭＡ表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞中表徸ＦＧＦＲ１的細(xì)胞比例在高脂組和對(duì)逡逑照組血管中未出現(xiàn)明顯差異（圖４）。這說(shuō)明了在Ａｐ0Ｅ＿Ａ小鼠中，高脂飲食誘導(dǎo)了逡逑巨噬細(xì)胞中ＦＧＦＲ１表達(dá)，而不是在血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。逡逑１３逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R543.5

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本文編號(hào)：2709508