【摘要】：研究背景柚皮素,是一種天然的二氫黃酮類化合物,具有抗炎和抗氧化功能,在心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)病變和癌癥等多種疾病中有保護(hù)作用。我們的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)柚皮素抑制大鼠心肌組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的表達(dá),阻止高血壓左室肥厚的發(fā)生。研究目的腎臟是高血壓的重要靶器官之一,本研究旨在探索柚皮素在高血壓腎損害中的作用,并初步探討其機(jī)制。實驗方法使用SD大鼠,采用兩腎一夾(two-kidney,one-clip,2K1C)手術(shù)方法建立腎血管性高血壓大鼠模型,連續(xù)給予柚皮素(200 mg/kg體重/天)或等體積的生理鹽水灌胃10周,對照組大鼠實施假手術(shù)加生理鹽水灌胃。持續(xù)監(jiān)測血壓和24小時尿白蛋白水平,在實驗結(jié)束時,通過組織病理學(xué)、酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法、實時定量PCR、免疫組化和Western blot分別檢測未夾側(cè)腎臟病理變化、血漿血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)和血管緊張素1-7(Ang 1-7)水平,以及腎組織局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)主要成分的基因表達(dá)。實驗結(jié)果實驗結(jié)束時,2K1C手術(shù)+生理鹽水灌胃組較對照組血壓顯著升高(163.2±15.3mmHg 比 108.2±1.7mmHg,p=0.0015),24小時尿白蛋白明顯增加(20.51±10.63mg比1.356±0.4023 mg,p0.001),其未夾側(cè)腎臟出現(xiàn)腎小球系膜擴(kuò)張、間質(zhì)纖維化和腎內(nèi)小動脈壁增厚的病理變化。柚皮素灌胃顯著改善了手術(shù)大鼠未夾側(cè)腎臟的病理損害,未有效減少24小時尿白蛋白(12.85±10.38mg比20.51±10.63mg,p=0.62),對血壓無明顯影響(182.6±19.59mmHg 比 163.2±15.3 mmHg,p=0.27)。與假手術(shù)大鼠相比,2K1C大鼠的血漿AngⅡ水平升高(13.27±1.78pg/ml1比7.20±0.48pg/ml,p=0.011)、未夾側(cè)腎臟組織Ang Ⅱ2型受體(AT2R)mRNA表達(dá)下調(diào)、ACE蛋白表達(dá)增加、ACE2蛋白表達(dá)減少、ACE/ACE2蛋白比值上調(diào)、腎髓質(zhì)AT2R的蛋白表達(dá)減少、皮質(zhì)和髓質(zhì)的AT1R/AT2R蛋白比值均升高,這些變化均被柚皮素治療顯著抑制。結(jié)論本研究中,柚皮素抑制腎血管性高血壓大鼠循環(huán)及腎臟局部RAS的表達(dá)失衡,減輕高血壓腎損害。柚皮素相關(guān)藥物有望成為高血壓腎病新的治療方法。
【圖文】：

在術(shù)后第６周開始，直到第１０周，２Ｋ１Ｃ組大鼠的２４小時尿白蛋白排泄量較逡逑對照組顯著增加（第邋１０邋周：２０．５１±１０．６３ｍｇ邋比邋１．３５６±０．４０２３邋ｍｇ，ｐ＜０．００１），逡逑柚皮素治療有抑制尿白蛋白排泄的趨勢（圖３，１２．８５±１０．３８ｍｇ，比２Ｋ１Ｃ組，／；＝逡逑０．６２）。逡逑Ａ邐ＳＢＰ邐Ｂ邐ＨＵ逡逑２００．邐，邐邐，邐５５０－，逡逑Ｉ邐Ｓｈａｍ邐Ｓｌｉａｍ逡逑Ｔ邋Ｔ邐—４邐＋邋２Ｋ〗Ｃ邐－ｍ－邋２Ｋ１Ｃ逡逑４００－逡逑５０－Ｕ￣￣．￣．￣．￣ｉ￣．邋．邋．￣．￣？－邐３５０－Ｌ－．￣．￣．￣．￣．￣．￣￣．￣ｉ￣．￣ｒ－逡逑０邐１邐２邐３邐４邋Ｓ邋６邐７邐８邐９邐１０邐０１２３４５６７８９邐１０逡逑Ｔｉｍｅ／ｗｅｃｋｓ邐ｒＩ１ｍｅ／ｗｅｅｋｓ逡逑圖１．各組間血壓、心率的比較逡逑對照組、２Ｋ１Ｃ組和２Ｋ１Ｃ＋ＮＧＮ組的（Ａ）收縮壓（ＳＢＰ）、（Ｂ）心率（ＨＲ）。橫括號表逡逑示與假手術(shù)組對比有顯著差異。每組ｎ＝８。數(shù)據(jù)表示為平均值土標(biāo)準(zhǔn)差。逡逑ＢＷ逡逑６Ｕ０－Ｉ逡逑－？－Ｓｌｉａｍ逡逑■＊－２Ｋ１Ｃ逡逑４０Ｕ－邐＾邋２Ｋ１Ｃ邋＋邋ＮＧＮ逡逑２００－逡逑（１－１—１邋．邋１邋１邋１邋邋邋邋邋．邋１邋．邋ｒ—逡逑０邋Ｉ邋２邋３邋４邋５邋ｆｔ邋７邋Ｓ邋９邋ＨＩ逡逑Ｔｉｍｅ／ｗｅｅｋｓ逡逑２

用ＨＥ、Ｍａｓｏｎ三色和ＰＡＳ染色法對右側(cè)（未夾側(cè)）腎組織切片進(jìn)行病理學(xué)檢逡逑查，與對照組大鼠相比，２Ｋ１Ｃ組腎臟表現(xiàn)出腎小動脈壁增厚、間質(zhì)纖維化和腎小逡逑球硬化，這些病理變化參數(shù)由于柚皮素治療而得到減輕（圖４Ａ）。假手術(shù)組未夾逡逑側(cè)腎病理評分為０，邋２Ｋ１Ｃ組為５．９２±０．１４（與假手術(shù)組比較，／；邋＜邋０．００１），，２Ｋ１Ｃ＋ＮＧＮ逡逑組為３．３０±０．３２邋（與２Ｋ１Ｃ組比較，夕＜０．００１；圖４Ｂ）。在１０周結(jié)束實驗時，２Ｋ１Ｃ逡逑組未夾側(cè)腎的重量較對照組明顯增加，柚皮素處理組未見顯著減輕（圖５）。逡逑２３逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R544.1

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本文編號：2709203