發(fā)布時(shí)間：2020-06-10 13:46

【摘要】：目的:1.探討原發(fā)性高血壓與血管內(nèi)皮損傷相關(guān)的環(huán)狀RNA(包括circ_0014243、circ_0126991和circ_0041000)之間的關(guān)聯(lián)。2.研究circRNA和性別、吸煙、飲酒等因素之間的關(guān)系以及與對應(yīng)miRNA之間的關(guān)系。3.探討circRNA的相對表達(dá)量(以?Ct表示)對原發(fā)性高血壓的診斷價(jià)值,同時(shí)探討circRNA-miRNA對提高原發(fā)性高血壓診斷正確性的意義。方法:1.根據(jù)頻數(shù)匹配的病例對照研究的設(shè)計(jì)原則,共選取196名寧波市漢族居民,其中原發(fā)性高血壓病例98人,正常對照98人。通過統(tǒng)一的調(diào)查問卷、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查收集研究對象的基線數(shù)據(jù)。2.提取研究對象血液樣品的總RNA,反轉(zhuǎn)錄成穩(wěn)定的cDNA,通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測研究對象血樣中目標(biāo)circRNA(circ_014243、circ_0126991和circ_0041000)及miRNA(miR-10a-5p和miR-497-5p)的表達(dá)水平。3.采用單因素的分析方法比較兩組間影響因素和目標(biāo)circRNA和miRNA的相對表達(dá)量的差異,運(yùn)用非條件logistic回歸校正混雜因素,利用受試者工作特征曲線下面積評價(jià)circRNA以及circRNA-miRNA聯(lián)合診斷原發(fā)性高血壓的臨床價(jià)值。結(jié)果:1.目標(biāo)circRNA在病例和對照組間的相對表達(dá)量分析:(1)circ_0014243:circ_0014243在病例組中的表達(dá)水平增高(?Ct值降低)(病例VS.對照:13.86±3.04 VS.15.27±2.06,OR(95%CI)=0.459(0.317-0.665),adjusted P0.0001)。(2)circ_0126991:circ_0126991在病例組中的表達(dá)水平增高(?Ct值降低)(病例VS.對照:12.28±2.16 VS.13.36±1.49,OR(95%CI)=0.413(0.279-0.611),adjusted P0.0001)。(3)circ_0041000:circ_0014243在兩組間表達(dá)水平并無差異(病例VS.對照:12.72±2.26 VS.12.42±1.78,OR(95%CI)=1.058(0.819,1.366),adjusted P=0.6685)。2.目標(biāo)circRNA分層分析:(1)circ_0014243:以年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、miR-10a-5P等因素作為分層變量,相對于對照組,circ_0014243在以下分層中呈現(xiàn)病例組中高表達(dá)(低?Ct值),病例VS對照:≥60歲(13.65±3.36 VS.15.09±1.59,adjusted P0.0001)、男性(13.98±2.79VS.15.68±1.81,adjusted P=0.0001)、不吸煙人群(13.51±3.63 VS.15.10±2.10,adjusted P=0.0022)、飲酒人群(14.41±1.65 VS.15.69±2.25,adjusted P=0.0158)、不飲酒人群(13.52±3.60 VS.15.14±2.00,adjusted P=0.0005)、BMI≤25人群(14.19±1.34 VS.15.02±2.09,adjusted P=0.0033)、miR-10a-5p?Ct3.2的人群(14.19±2.66 VS.15.50±1.79,adjusted P=0.0051)。(2)circ_0126991:以年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、miR-10a-5P等因素作為分層變量,相比于對照組,circ_0126991在以下分層中呈現(xiàn)病例組中高表達(dá)(低?Ct值),病例VS對照:≥60歲(12.27±2.19 VS.13.52±1.43,adjusted P=0.0006)、男性(12.72±1.96 VS.13.71±1.30,adjusted P=0.0087)、女性(11.66±2.28 VS.12.85±1.61,adjusted P=0.0008)、不吸煙人群(11.94±2.14 VS.13.25±1.57,adjusted P=0.0002)、不飲酒人群(12.09±2.02 VS.13.32±1.57,adjusted P=0.0003)、BMI≤25人群(12.30±2.34 VS.13.34±1.60,adjusted P=0.0120)、miR-10a-5p?Ct≤3.2的人群(12.00±2.73 VS.13.16±1.65,adjusted P=0.0297)、miR-10a-5p?Ct3.2的人群(12.42±1.80 VS.13.67±1.12,adjusted P=0.0249)。(3)circ_0041000:相比于對照組,circ_0041000在女性和不吸煙人群中,病例組均低表達(dá)(高?Ct值),病例VS對照分別為女性(12.61±2.24 VS.11.90±2.05,adjusted P=0.0037)、不吸煙人群(12.63±2.11 VS.12.26±1.71,adjusted P=0.0353)。3.受試者工作特征曲線分析:(1)circ_0014243的相對表達(dá)量在原發(fā)性高血壓中具有一定的診斷價(jià)值,其ROC曲線下面積AUC(95%CI):0.675(0.599-0.750),它的靈敏度和特異度分別為0.714和0.612。(2)circ_0126991的相對表達(dá)量在原發(fā)性高血壓中具有一定的診斷價(jià)值,其ROC曲線下面積AUC(95%CI):0.699(0.624-0.774),靈敏度和特異度分別為0.724和0.673。(3)miR-10a-5p的相對表達(dá)量在原發(fā)性高血壓中具有一定的診斷價(jià)值,其ROC曲線下面積AUC(95%CI):0.684(0.609-0.759),它的靈敏度和特異度分別為0.786和0.551。(4)circRNA及其對應(yīng)的miRNA聯(lián)合作用具有一定的診斷價(jià)值,circ_0014243和miR-10a-5p的合并ROC曲線下面積AUC(95%CI)提升至0.737(0.667-0.807),circ_0126991和miR-10a-5p的合并ROC曲線下面積AUC(95%CI)提升至0.766(0.699-0.832)。結(jié)論:1.血管內(nèi)皮損傷相關(guān)的circ_0014243和circ_0126991在人體內(nèi)低表達(dá)是原發(fā)性高血壓發(fā)病的保護(hù)因素。同時(shí)與circ_0014243和circ_0126991相互作用的miR-10a-5p在人體內(nèi)低表達(dá)是原發(fā)性高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素。2.從亞組的logistic回歸分析來看,circRNA在不同的亞組分層下,其對疾病的效應(yīng)會(huì)隨之改變,與所有研究對象的效應(yīng)相比,在60周歲以上的人群中,circ_0014243和circ_0126991二者低表達(dá)的保護(hù)效應(yīng)更強(qiáng),提示隨著年齡的增長,circRNA表達(dá)譜的變化與疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系更加緊密;與此同時(shí),在miR-10a-5p?Ct值≤3.2時(shí),circ_0126991低表達(dá)的保護(hù)效應(yīng)也得到增強(qiáng),提示隨著miR-10a-5p表達(dá)水平的增加能夠促進(jìn)circ_0126991低表達(dá)的保護(hù)作用。3.circ_0014243和circ_0126991在原發(fā)性高血壓中具有一定的診斷價(jià)值,同時(shí)聯(lián)合與之對應(yīng)的miRNA能夠提高它們的診斷價(jià)值,具有重要的臨床意義。
【圖文】：

RNA 的序列數(shù)據(jù)可以通過circBase，CircNet 和CircInteractome 數(shù)據(jù)庫獲取，，而miRNA的相關(guān)序列也可以通過 miRbase，miRDB，miRanda等數(shù)據(jù)庫獲取，下面介紹下如何通過circBase（http://circrna.org/）以及 miRbase（http://www.mirbase.org/） 分別得到目標(biāo)circRNA和 miRNA的序列數(shù)據(jù)：（1） circBase獲取目標(biāo) circRNA的序列首先進(jìn)入 circBase 數(shù)據(jù)庫（http://circrna.org/）的首頁，以 hsa_circ_0126991 為例，在檢索框中輸入hsa_circ_0126991 后，點(diǎn)擊“Search”，網(wǎng)站將自動(dòng)檢索數(shù)據(jù)庫中相對應(yīng)的結(jié)果，結(jié)果中我們可以看到目標(biāo)circRNA 的基本信息，包括來源基因組的信息，剪接體的信息以及現(xiàn)階段研究的相關(guān)注釋。隨后我們從結(jié)果界面中點(diǎn)擊“fasta”進(jìn)入 circRNA序列下載界面，其中circBase 提供兩種 circRNA的下載模式，一種是circRNA 的相對應(yīng)的來源基因組序列，模式名為“genomic”；另一種是成熟的 circRNA剪接體的序列，模式名為“spliced”，此處我們選擇成熟circRNA 剪接體模式，默認(rèn)其他參數(shù)，點(diǎn)擊“Search”即可下載。

血管內(nèi)皮損傷相關(guān)circRNA與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)性研究 miRbase獲取目標(biāo)miRNA 的序列首先輸入 miRbase的網(wǎng)址（http://www.mirbase.org/）進(jìn)入其主頁。在主會(huì)顯示目前 miRbase共收錄了 miRNA 的數(shù)量，截止目前為止已更新至條，在檢索框中我們輸入我們的目標(biāo) miRNA（以 miR-10a-5p 為例），“Go”，數(shù)據(jù)庫將檢索現(xiàn)存數(shù)據(jù)庫中所有物種的miR-10a-5p 的結(jié)果，下帶有“Hsa”的目標(biāo) RNA即為人類中的成熟 miRNA 序列。
【學(xué)位授予單位】：寧波大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R544.11

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本文編號：2706374