發(fā)布時間：2020-06-09 17:59

【摘要】：研究背景:腎素血管緊張素系統(tǒng)(Renin Angiotensin System)在心血管病理生理調(diào)節(jié)過程中起關(guān)鍵作用,因而對其此系統(tǒng)家族成員的干預(yù)也是絕大多數(shù)心血管靶器官保護(hù)策略中比較常用的手段。然而,目前臨床治療心血管疾病的藥物所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)并不能完全用我們對此系統(tǒng)的認(rèn)知來解釋,表明我們對RAS的認(rèn)識還不夠充分。RAS一直以來被認(rèn)為是人體主要的血管收縮系統(tǒng),其中血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ)與血管緊張素Ⅰ型受體相互作用介導(dǎo)的病理生理效應(yīng)是RAS系統(tǒng)中的經(jīng)典通路成分。隨著七肽血管緊張素1-7(Angiotensin(1-7))發(fā)現(xiàn),它是由AngⅡ經(jīng)過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2)的酶促反應(yīng)產(chǎn)生的,可以產(chǎn)生與AngⅡ相拮抗的生物學(xué)效應(yīng),我們對RAS家族成分有了新的認(rèn)識。目前看來,RAS是一個雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng),可以根據(jù)機(jī)體的環(huán)境變化進(jìn)行精密調(diào)控。一方面,它包含RAS經(jīng)典通路中的收縮血管,促進(jìn)細(xì)胞和組織增殖和炎癥因子聚集的多肽;另一方面,它還包含有與上述作用相反的保護(hù)性多肽,對這一類多肽的認(rèn)識仍然不夠明確。目前我們知道RAS中一種新的多肽血管緊A(AngiotensinA)來自于AngⅡ的N端氨基酸的脫碳羧基,它可以通過腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)代謝為Alamandine,然后作用于受體MrgD發(fā)揮舒張血管,抗增殖作用;但是AngA還可以作用于AT1產(chǎn)生類似于AngⅡ的血管收縮效應(yīng)。所以這種新的八肽就像AngⅡ一樣處在RAS調(diào)節(jié)的“分岔口”,不同代謝方式可產(chǎn)生完全相反的血管效應(yīng)。與此同時,對于AngA的促進(jìn)血管收縮方向的研究,其方法存在一定的局限性,例如單一的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究和利用導(dǎo)管檢測動脈血壓變化然后擴(kuò)大信號后觀察其變化,這些實(shí)驗(yàn)條件均不符合生理狀況。為進(jìn)一步明確AngA的病理生理功能和完善對RAS的認(rèn)知,我們采用經(jīng)典AngⅡ誘導(dǎo)的動脈瘤模型探索AngA在動脈瘤形成中的作用,同時也可根據(jù)研究結(jié)果進(jìn)一步分析高致死率的動脈瘤疾病的影響因素。研究方法:本研究主要,利用AngⅡ介導(dǎo)的動脈瘤形成的經(jīng)典動物模型來探索AngA的病理生理功能,研究內(nèi)容主要分為三大部分:1)首先根據(jù)AngA的既往研究結(jié)果和本研究的計(jì)算機(jī)親和力模擬實(shí)驗(yàn),我們分別在低密度脂蛋白受體敲除(LDL-/-)和載脂蛋白E敲除(ApoE-/-)的小鼠背景上比較AngⅡ(1000 ng/kg/min)和AngA(1000 ng/kg/min)兩種多肽在動脈瘤形成、血壓變化、膽固醇變化等相關(guān)指標(biāo)有無差異;2)進(jìn)一步觀察AngA(1000 ng/kg/min)與 AngⅡ(1000 ng/kg/min)共同作用于小鼠時,AngA是否會影響AngⅡ誘導(dǎo)動脈瘤形成的能力,并觀察血壓,膽固醇等相關(guān)指標(biāo)的變化;3)最后改變AngA的藥物濃度,使其濃度為經(jīng)典模型中AngⅡ濃度(1000 ng/kg/min)的10倍,觀察兩種多肽之間的動脈瘤形成能力和血壓等相應(yīng)指標(biāo)的變化。研究結(jié)果:第一部分,首先我們運(yùn)用LDL受體敲除小鼠給予西方飲食,4周后AngⅡ(1000 ng/kg/min)組(N=10)動脈瘤發(fā)生率為60%,其中有1只小鼠發(fā)生血管破裂;AngA(1000 ng/kg/min)組(N=10)無動脈瘤發(fā)生。為驗(yàn)證上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們在ApoE-/-小鼠(正常飲食)背景下重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示AngⅡ(1000 ng/kg/min)組(N=10)動脈瘤發(fā)生率為90%,其中有4只小鼠發(fā)生血管破裂;AngA(1000 ng/kg/min)組(N=10)無動脈瘤發(fā)生。兩種小鼠背景下AngⅡ組4周后血壓均有明顯升高,而AngA組血壓4周后無明顯差異。第二部分,在ApoE-/-小鼠背景下給予正常飲食,第一組為生理鹽水作為陰性對照組;第二組為AngA(1000 ng/kg/min)以觀察實(shí)驗(yàn)的可重現(xiàn)性;第三組是AngⅡ組(N=10)為陽性對照組,最后一組是 AngⅡ(1000 ng/kg/min)+AngA(1000 ng/kg/min)組(N=10)為實(shí)驗(yàn)觀察組。4周后AngⅡ組動脈瘤發(fā)生率為70%,其中有2只小鼠發(fā)生血管破裂;AngⅡ+AngA組動脈瘤發(fā)生率為78%,其中有1只小鼠血管發(fā)生破裂。而Saline組和單獨(dú)的AngA組均無動脈瘤發(fā)生。第三部分,在ApoE-/-小鼠背景下(正常飲食),AngⅡ組(N=10)為陽性對照組,10倍濃度于AngⅡ的AngA組(N=10)為實(shí)驗(yàn)觀察組。4周后AngⅡ組動脈瘤發(fā)生率為80%,其中有2只小鼠發(fā)生血管破裂;AngA組動脈瘤發(fā)生率為30%,無小鼠血管發(fā)生破裂。研究結(jié)論:血管緊張素Ⅱ的N端氨基酸脫碳羧基后形成的血管緊張素A誘導(dǎo)動脈瘤形成的能力顯著下降。
【圖文】：

圖１轉(zhuǎn)基因小鼠鑒定結(jié)果

圖２滲透泵注入
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R543

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本文編號：2705048